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“很多被证实有‘抗衰老’成效的饮食方案、药物甚至基因疗法，都表现出令人惊讶的两性差异。” 我国著名衰老学者、德国马普衰老研究所的吕宇轩博士对该现象一直深感好奇，希望能通过对衰老干预药物的机制研究，找到答案。 就在上周，吕宇轩博士与导师，顶级抗衰专家、英国皇家学会副主席、美国外籍院士Linda Partridge爵士等人，共同于Nature Aging发表最新研究，揭示决定抗衰药雷帕霉素疗效性别差异的关键机制，并通过巧妙设计，证实“转换肠道性别”就能延长个体寿命[1]。
图注：肠上皮细胞性别可调节自噬，以确定肠道健康、寿命和对雷帕霉素的反应 早前，吕宇轩博士作为第一作者，还突破性发现“生命早期短暂使用雷帕霉素，即可收获与长期使用该药物相同的延寿效果[2]”。 此系列重大发现，无疑推动雷帕霉素，这一美国官方抗衰机构“ITP计划”（干预测试计划）最重要的研究成果，一路迅猛发展，成为“2022年最有潜力的抗衰药”。 12月17日，时光派将在上海举办第三届·衰老干预论坛，我们有幸邀请到上述突破性成果主要研究者吕宇轩博士，他将以实时连线方式，与我们畅谈雷帕霉素的抗衰应用潜力，并与现场观众开展互动。可点击文末“阅读原文”报名，共论年度最火抗衰药。
在这项最新研究中，成年雌性与雄性果蝇被同时喂食不同剂量雷帕霉素（50、200、400 μM），研究人员们发现，无论药物剂量如何改变，雄性果蝇都无法从中获益；而观之雌性果蝇，三种剂量雷帕霉素均能显著延长其寿命。 除此外，摄入雷帕霉素还同时改善了雌性果蝇的肠道屏障、降低老龄相关肠道病变（如肿瘤）的发生。
图注：雷帕霉素显著延长了雌性果蝇的寿命，并改善其老年肠道状况，但对雄性无效 对雌性抗衰且延寿，对雄性无功也无过。这一现象究竟为何？ 在排除mTOR通路（雷帕霉素的作用靶点）下游的直接靶标核糖体蛋白S6K[3]调控差异，以及药物治疗后两性肠道菌群变化后，研究人员们将关注点锁定在雌性与雄性果蝇肠道内显著的自噬水平差异。 相比雌性果蝇，在药物干预前，雄性果蝇肠道内便已拥有更活跃的自噬活动，而摄入雷帕霉素无法进一步提升其自噬水平。 但，对于自噬程度本就不足的雌性果蝇而言，雷帕霉素无疑成了“自噬激活剂”，让雌性果蝇的自噬水平被大幅拉升。
图注：雷帕霉素大幅激活了雌性机体的自噬水平，但无法影响雄性果蝇 通过进一步探究，研究人员们最终确定了肠道内组蛋白-自噬途径为雷帕霉素调控果蝇寿命的关键机制： 雷帕霉素对mTORC1信号的抑制可增加组蛋白H3和H4的表达，从而调节自噬途径中Bchs蛋白（哺乳动物中为WDFY3蛋白[4]）表达，诱导肠道细胞发生自噬，防止与年龄相关的肠道衰退，延长寿命。 而“mTORC1→组蛋白→Bchs”轴，正是吕宇轩博士2021年的一项开创性成果，并荣登权威杂志elife当月封面文章，受到广泛关注[5]。 并且，这一过程还与“肠道性别”密切相关——雄性果蝇即使服用雷帕霉素，组蛋白、Bchs蛋白水平也无法被进一步提升。
图注：肠道细胞的“性别”决定了雷帕霉素摄入后的自噬及相关蛋白水平
“肠道性别”令雌性生物收获更好的雷帕霉素抗衰功效，有无可能借助科学手段，实现“雷帕霉素面前男女平等”？ 吕宇轩博士与合作同事们做到了。通过调控果蝇的性别决定基因Transformer[6, 7]，他们选择性对肠道细胞进行精准“性别反转”，培育出了一批外在性别、生殖能力均未受到任何影响的“肠道变性果蝇”。 随后，研究人员以这群“肠道变性果蝇”为样本开展试验，他们惊奇发现，当雄性果蝇获得“雌性肠道”，原先对雷帕霉素的“毫无反应”，转身就成了“收获额外10%健康生存期”，而长着“雄性肠道”的雌性果蝇，即使不吃雷帕霉素也能长寿，且生存期与使用药物的个体几乎完全不差。
图注：肠道性别转换能让雄性个体从雷帕霉素中获得延长生存期的效果 该项研究解释了雷帕霉素自ITP计划脱颖而出，就一直被重点关注的“抗衰疗效两性差异”问题，并为男性更有效使用雷帕霉素提供了未来研究方向。毫不夸张说，对于雷帕霉素，这一极具抗衰潜力的药物，我们真的可以再期待它未来的精彩表现。 作者点评
吕宇轩 EMBO和玛丽居里学者，师从顶级抗衰专家、英国皇家学会副主席、美国外籍院士、德国马普衰老研究所主任Linda Partridge 爵士，长期来致力于衰老的分子机制和药物诱导长寿的机理研究，开发新一代精准靶向抗衰老方案。 “ 生物中的性别差异是普遍存在的，例如身高体重，生理代谢，还有衰老和寿命。因此，了解性别差异背后的生物机制至关重要。因为性别差异的复杂性和现有技术的限制，目前绝大多数对两性差异研究还仅仅停留在描述和比较。 本项研究利用果蝇自身优势，突破性运用实验证明了两性衰老过程和对抗衰老药物反应不同背后的生物分子机制。同时，我们也要明白，不管本研究所用的果蝇、还是小鼠等动物模型，其生理身体结构和人类有所不同，本发现的生物机制很可能不会100％重现在人体上。但因为性别差异的决定机制在果蝇、小鼠和人类都是通过类似的XX/XY系统调节，本研究发现会对人体衰老过程中的性别差异具有很好的借鉴意义。 ” 在即将举办的“第三届时光派·衰老干预论坛”上，本次研究主要作者吕宇轩博士将应邀出席，他将围绕雷帕霉素系列重要研究，与我们分享这一药物的抗衰作用机制与应用潜力。 —— TIMEPIE ——
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