病例报告丨干燥综合征合并肺静脉闭塞性疾病1例

作者：孙晶 1 曾小芳 2 余再新 2

作者单位：1 中南大学湘雅医院国家老年疾病临床研究中心 2 中南大学湘雅医院心内科

通信作者：余再新，yuzaixin@csu.edu.cn

引用格式：孙晶，曾小芳，余再新.干燥综合征合并肺静脉闭塞性疾病1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-01-11）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e00227.

摘要

病史摘要 患者，女性，28岁，反复气促1年，加重伴双下肢水肿2个月入院。1年前，患者出现活动后胸闷、气促、心悸，伴咳嗽咳痰，近2个月，感气促症状较前加重，并出现双下肢凹陷性水肿。

症状体征慢性病容，口唇轻度发绀；双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音；心尖搏动位于第五肋间左锁骨中线外1 cm，未触及震颤，心界向左扩大，心率101次/min，P2>A2，律齐；双下肢轻度凹陷性水肿。

诊断方法 完善心脏彩超、肺部高分辨率CT及右心导管等检查诊断肺动脉高压，完善全外显子测序及肺组织活检诊断肺静脉闭塞，完善唇腺活检诊断干燥综合征。

治疗方法吸氧、肺动脉高压靶向药物、羟氯喹、利尿、补钾等对症支持治疗。

临床转归 在3年的随访期间，患者病情得到控制，并且未发生急性肺水肿。

适合阅读人群心内科；风湿免疫科

肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PH）是一种可致右心衰竭的罕见肺部疾病，是干燥综合征（Sjgren syndrome，SS）、系统性硬化等结缔组织疾病的致命并发症 [1] 。肺静脉闭塞性疾病（pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）是一类罕见的PH，其病理特征是内膜纤维化增生变厚引起肺小静脉和间隔静脉广泛地变窄或闭塞 [2] 。EIF2AK4双等位基因突变被认为是诊断遗传性PVOD的独立标志物 [3] 。临床上，PH靶向药物在PVOD患者中的使用需谨慎，因为可能会引发或加重急性肺水肿 [4] 。Duarte等[5]报道了1例诊断为系统性硬化合并PH的患者，在给予西地那非和波生坦后出现急性肺水肿，随后该患者补充诊断PVOD。目前干燥综合征合并PH的病例尚未见报道，在此，本文报道了1例PVOD合并SS-PAH患者，其接受PH靶向药物治疗，在长达3年的随访中，不仅没有发生急性肺水肿，并且疾病进程得到一定的控制。行基因检测发现该患者携带一个未见报道的EIF2AK4（eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4）突变位点c.1021 C > T（p.Gln341×）。

临床资料

一、一般资料

患者1年前无明显诱因出现活动后气促、胸闷、心悸，伴咳嗽咳痰，轻度体力活动即可诱发。2个月前因感冒后症状加重，休息时即感气促、胸闷、心悸，伴咳嗽、咳白色泡沫痰、间歇性呕吐、双下肢轻度水肿。遂至当地医院就诊，完善相关检查（具体不详）后考虑为"PH"，给予利尿、强心等处理后建议其转上级医院进一步诊治，遂来我院门诊，完善心脏超声检查，拟以"中度PH"收入我院治疗。

既往史及个人史：无"高血压、糖尿病、冠心病"等慢性病史。无"结核"等传染病史。无外伤手术史。无特殊用药史。无吸烟、饮酒史。

入院体格检查：体温36.5℃，血压121/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉搏101次/min，呼吸22次/min；慢性病容，口唇轻度发绀；颈软，无颈静脉怒张；肺部听诊双侧呼吸音清，未闻及干湿啰音和胸膜摩擦音；心尖搏动位于第5肋间左锁骨中线外1 cm处，未触及震颤，心界向左扩大，心率101次/min，律齐，P2亢进，各瓣膜听诊区未闻及额外心音及杂音，未闻及周围血管杂音；腹部检查无特殊；双下肢可见轻度凹陷性水肿。

二、检查

实验室检查，（1）血常规：RBC 6.37×10 12 /L↑，WBC 6.6×10 9 /L，PLT 213×10 9 /L。（2）肝功能：总蛋白50.3 g/L↓，白蛋白31.5 g/L↓，球蛋白18.8 g/L↓，总胆红素18.6 μmol/L↑，直接胆红素9.8 μmol/L↑。（3）凝血功能：凝血酶原时间15.10 s↑，国际标准化比值1.33↑，凝血酶原时间比值1.32↑，凝血酶原时间百分活性度56.40%↓，抗凝血酶Ⅲ活性测定65.70%↓。（4）肾功能：尿素氮7.33 mmol/L↑，尿酸603.9 μmol/L↑。（5）NT-proBNP：8100 pg/ml↑。（6）激酶：肌酸激酶同工酶32.3 U/L↑。（7）D-二聚体，降钙素原，红细胞沉降率，C反应蛋白，肌钙蛋白，二氧化碳结合力水平正常。（8）ANA抗体谱示抗SSA（+）。

影像学检查结果，（1）心脏彩超：中度PH（估测肺动脉收缩压55 mmHg，三尖瓣环收缩期位移约17 mm），三尖瓣轻中度反流，轻度心包积液，EF 66%，FS 36%。（2）肺功能检查：低氧血症，中重度混合通气功能障碍。（3）肺部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）：双肺弥漫性分布小叶中心磨玻璃结节/阴影，小叶间隔增厚；心脏增大，肺动脉增粗，心包增厚积液（ 图1）。（4）腹部超声：胆囊壁增厚、粗糙，肝脏肿大、腹腔积液，下腔静脉和肝静脉内径增大，提示肝淤血可能。（6）右心导管检查：低氧血症；肺毛细血管前PH（重度），肺动脉主干平均压力为62 mmHg，肺动脉楔压10 mmHg。

▲图1伴有肺静脉闭塞性疾病的干燥综合征患者典型胸部高分辨率CT表现

根据患者的临床表现以及辅助检查结果，患者PH的诊断已经明确，但是引起PH的原因尚不明确。慢性血栓栓塞性PH（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）是以肺动脉血栓机化、肺血管重塑致血管狭窄或闭塞，肺动脉压力进行性升高，最终导致右心功能衰竭为特征的一类疾病。CTEPH患者致残率、致死率较高，通常生活质量差，早期诊断，早期治疗可显著改善患者的生存状况。其最常见的症状是活动后呼吸困难，呈进行性加重，运动耐量下降，因此需对此疾病进行排除，故进一步完善：（1）肺通气/灌注扫描：未发现肺血栓栓塞的证据。（2）双下肢深静脉彩超：未见明显异常。因此，暂不考虑CTEPH的诊断。

追问病史发现患者自觉有眼干、口干症状，双手既往有雷诺现象，未系统诊治，加之抗SSA（+），肺部CT示有双肺间质病变的辅助检查结果，有必要完善自身免疫方面检查，结果回报：复查SSA（++），而血管炎三项，自免肝九项，ANCA，类风湿因子三项均阴性，综上，临床疑诊干燥综合征，进一步完善检查，眼科会诊明确双眼干眼症，唾液腺活检示唾液腺组织淋巴细胞浸润。依据2017年"国际干燥综合征标准工作组"公布的美国风湿病学学院/欧洲风湿病联盟pSS分类标准，患者明确诊断"原发性干燥综合征"。PH可能继发于干燥综合征，但是经查阅文献及相关专家会诊后，考虑中重度PH非干燥综合征常见的表现，患者的PH可能仍有其他原因待排查。

由于患者病情较为复杂，低氧血症明显，症状严重，为尽快明确诊断，组织相关科室医生进行大会诊，对其病情进行讨论后提出：患者肺部CT表现提示肺静脉闭塞病或肺毛细血管瘤引起的PH可能性大，建议完善基因检测及肺组织检进行辅助诊断。征得患者及家属知情同意后对其进行了上述检查，结果回报：（1）基因检测。该患者携带PVOD主要致病基因EIF2AK4的纯合突变，突变位点为c.1021 c>T（p.Gln341×）。继续通过一代Sanger测序进行系谱筛查，发现患者父亲携带EIF2AK4同位点的杂合突变（ 图2）。（2）肺组织活检。小叶内静脉和小静脉内膜增生，中膜肥厚，致管壁增厚和管腔阻塞（ 图3）。据上述结果患者可明确诊断为肺静脉闭塞性疾病。

▲图2Sanger测序的代表性电泳图　患者的EIF2AK4 302纯合子突变位于c.1021 c>T（p.Gln341×），患者父亲的EIF2AK4纯合子突变位于c.1021 c>T（p.Gln341×）

▲图3患者肺组织活检病理结果　典型的小叶内静脉和小静脉增厚，管腔闭塞（红色箭头），小肺动脉明显增生（黑色箭头）苏木精-伊红染色×200

三、诊断与鉴别诊断

诊断：1.干燥综合征，间质性肺炎；2.肺静脉闭塞性疾病，肺动脉高压（中度），心脏扩大，心功能NYHA Ⅲ级；3.心包积液；4.腹腔积液。

鉴别诊断：（1）慢性血栓栓塞性PH。病史提示患者无深静脉血栓形成因素；双下肢深静脉彩超未发现明显异常；肺通气灌注显像未发现肺血栓栓塞的证据，故可排除。（2）左心疾病相关PH。患者无心脏疾病病史，无夜间阵发性呼吸困难等左心功能不全的症状，胸部CT未发现肺淤血相关表现，心脏彩超也未发现左心结构相关的异常表现，故排除。（3）先心病相关PH。患者缺乏先心病相关的临床症状；心脏听诊各瓣膜区未闻及杂音，超声心动图及胸部CT也未发现先心病的证据。

四、治疗

根据临床资料并结合医生的经验，给予患者：1.PH靶向药物。他达拉非20 mg、每日1次口服，马昔腾坦10 mg、每日1次口服。2.针对pSS的抑制剂。羟氯喹0.2 g、每日1次口服，白芍总苷胶囊0.6 g、每日2次口服。3.针对右心功能不全。螺内酯（20 mg、每日3次口服）联合呋塞米（20 mg、每日1次口服）利尿减轻心脏前负荷。4.针对咳痰。乙酰半胱氨酸泡腾片0.6 g，每日2次口服。5.护肝药物。茴三硫胶囊25 mg、每日3次，口服。6.家庭氧疗（氧流量1~2 L/min，吸氧时间每天应大于15 h）。

五、治疗结果、随访及转归

在随访的3年中，患者多次因PH急性加重入院（ 表2）。但PH靶向治疗可使其PH相关的症状得到缓解，随访期内未发现肺水肿相关证据。

表2 患者的治疗过程

注：EF：射血分数；NYHA：纽约心脏协会；NT-proBNP：N-末端脑钠肽原；PA：肺动脉；PH：肺动脉高压；RVSP：右心室收缩压；1 mmHg=0.133 kPa

讨论

PVOD与肺动脉疾患引起的PH的临床表现非常相似，但两者在解剖和组织学上有明显的不同，前者病变主要累及静脉系统，而后者主要累及的是动脉系统，并且PVOD预后较PH更差 [2] 。以往的研究表明，PH靶向治疗药物对CTD-PH治疗效果十分有限，究其原因，可能是CTD-PH中病变更可能发生在毛细血管后或静脉区，使疾病的发病机制和疾病进展变得更为复杂 [6] 。

由于PVOD病变主要累及肺静脉，血管扩张药物不当使用不但不能缓解患者的临床症状，还可能会导致毛细血管后血管床的血流增加而引起肺水肿，因此PH靶向药物在PVOD患者的使用需谨慎 [7] 。Duarte等 [5] 报道了1例与系统性硬化相关的PVOD患者，患者使用PH靶向药物后发生了急性肺水肿。然而，本例患者经PH靶向药物治疗后症状可得到长期缓解，且在3年随访期中未出现急性肺水肿，表明PH靶向药物对PVOD治疗存在异质性。

EIF2AK4是PVOD最主要的致病基因。与未携带突变的人相比，EIF2AK4突变携带者会出现严重的血管内膜纤维化和更低水平的GCN2表达，这提示GCN2表达水平与疾病表型之间可能存在关联 [8] 。

携带EIF2AK4突变的PVOD患者可能是PH靶向药物的受益者。在一项为期8年的随访研究中，Li等报道1例携带等位基因EIF2AK4[c.1392delT（p.Arg465fs）]位点纯合突变的PVOD患者，PH靶向药物治疗延缓了其疾病进程。同样，Zhang等 [9] 所报道2例EIF2AK4分别在c.1387delT（p.167 Arg463fs）和c.989-990 delAA（p.Lys330fs）发生等位基因纯合突变的PVOD患者对PH靶向治疗亦有良好反应。我们所报道的患者携带EIF2AK4c.1021 c>T（p.Gln341×）位点纯合突变，PH靶向治疗同样对其有较好的治疗效果。然而，Tenorio等 [10] 报道了一个位于c.3344C>T（p.P1115L）的EIF2AK4突变，与该突变相关的6例有血缘的PVOD患者均较早期发病，PH靶向药物对其治疗有限，患者预后差。另一例EIF2AK4在172 c.4833_4836dup（p.Q1613Kfs×10）位点发生突变的患者同样对PH靶向药物治疗反应差，其从疾病症状开始到死亡的时间不足6个月 [11] 。通过对上述相关病例进行总结分析，我们发现所有对PH靶向药物治疗有良好反应的EIF2AK4突变位点都位于退化激酶样结构域（氨基酸介于280~537之间），而对PH靶向治疗反应差的突变位于组氨酸tRNA合成酶（HisRS）样结构域（1021~1492之间的氨基酸）或C末端（1492~1648之间的氨基酸） [12,13] 。因此我们猜测，EIF2AK4突变位点影响的结构域不同，会不同程度地影响GCN2的表达水平，从而导致不同的疾病表型，但具体情况如何则可能需要更多的研究证实。

简言之，本文报道的1例SS合并PVOD，该患者对PH靶向药物反应较好，未出现急性肺水肿，并且该患者携带新的EIF2AK4突变位点，EIF2AK4不同的基因位点突变与患者疾病的预后相关。

（参考文献：略）

利益冲突声明 所有作者均声明本研究不存在利益冲突

来源：中国临床案例成果数据库