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《JNIS（中文版）》是神经介入专科影响力最高的国际期刊Journal of NeuroInterventional Surgery 《JNIS》（IF 8.572）的官方中文期刊，由中国医师协会神经介入专业委员会（CFITN）联合新媒体平台「卒中视界」与《JNIS》出版方BMJ中国版权合作，于2019年4月正式发布。旨在以中文语言为我国神经介入领域医务工作者提供JNIS原版学术进展，并将更多国内优秀神经介入成果介绍给国际学界。打开一扇窗，架起一座桥。中文版编委会由176名国内顶级医学专家组成，每期《JNIS（中文版）》内容由编委精选和精译，并结合专家个人经验撰写专家评论以飨同道。 本期译者：岳飞学 本期点评人：王守春教授 目前为止已经发表的数项关于探索颅内动脉粥样硬化所致卒中/TIA治疗方法的临床研究，相较于药物治疗，这些研究中血管内治疗并未显示出明显优势。这可能与手术较高的并发症等多种相关。因此，治疗颅内动脉粥样硬化性疾病的最佳治疗方式，仍是我们研究的热点与难点。本文介绍了药物涂层球囊血管成形术在颅内动脉粥样硬化性疾病中的应用，并验证了该治疗方式的安全性及有效性。 背景 颅内动脉粥样硬化性疾病（ICAD）在缺血性卒中病例中占有很大比例，在亚洲患者中约有30-50%的缺血性卒中病例与之相关。ICAD的介入性治疗始于1980年的首次引入球囊血管成形术。球扩支架和自膨支架在此类疾病中的应用使得介入治疗获得了更好的血管再通率及更低的狭窄率。然而，较高的围手术期并发症和支架内再狭窄（ISR）导致迟发性卒中的高发生率，限制了ICAD介入治疗方法的应用。 最近报道的关于ICAD的支架治疗数据，围手术期并发症发生率低于先前的SAMMPRIS研究。尽管如此，ICAD支架置入术后ISR仍然与缺血事件的早期发生明显相关。有关冠状动脉的文献表明药物涂层球囊（DCB）血管成形术能够降低这部分患者术后的ISR。ICAD患者DCB血管成形术的初步研究结果也表明了其在降低术后再狭窄方面的安全性和有效性。 本研究从数百例DCB血管成形术中获得了大量的临床数据，分析与DCB血管成形术相关的并发症。 方法 这项回顾性开放标签、单臂队列研究于2015年9月至2021年3月在两个三级卒中中心进行。机构伦理委员会批准了DCB血管成形术在神经血管系统中的应用。机构伦理委员会也批准了对临床数据的分析。所有患者都被告知在ICAD中超适应症使用DCB。该研究纳入经血管造影证实颅内动脉狭窄>70%的患者，且短暂性缺血发作或轻微缺血性卒中（NIHSS评分≤8分）。将患者分为两组：A组，接受DCB血管成形术治疗的颅内动脉狭窄患者；B组，接受DCB血管成形术治疗的急性、亚急性或慢性颅内动脉闭塞患者。 排除标准包括：非动脉粥样硬化性狭窄、较大的同侧梗死（MRI观察到梗死体积>20 mL）、6周内颅内出血、潜在心源性栓塞、颅内动脉瘤或不可纠正的出血疾病。主要终点为DCB血管成形术30天内的任何重大或轻微（短暂）并发症，次要终点是在随访期间动脉再狭窄>50%。 术前筛选及管理 所有患者均有临床症状。磁共振血管造影（MRA）作为卒中的常规检查，适用于大多数患者。弥散加权成像上可出现病变，但它们不被要求作为纳入标准。一旦观察到颅内动脉重度狭窄，立即开始双重抗血小板治疗。抗血小板治疗方案为每日阿司匹林100mg +氯吡格雷75mg。自2019年4月以来，使用花生四烯酸和ADP通道进行血栓弹力图检查，并对86名患者进行了氯吡格雷耐药性筛查。如果血小板抑制不足，则使用替格瑞洛替代氯吡格雷。 B组8例患者为急性缺血性脑卒中，取栓过程中行DCB血管成形术。这些患者的抗血小板治疗方案为静脉注射替罗非班，起始负荷剂量为：4g/kg/min，维持剂量为：0.1g/kg/min，持续1天。然后在CT检查排除出血后开始口服替格瑞洛，负荷剂量为：180mg，维持剂量为：90mg，每日两次。 所有患者均行DSA检查。根据华法林-阿司匹林症状性颅内疾病标准测定狭窄程度。此外，当病变位于穿支动脉丰富的节段时，则认为有必要进行额外高分辨率MRI检查，并对A组的部分患者和B组的大部分患者（不包括在取栓的患者）进行MRI检查。 血管成形术 所有患者均在全身麻醉下行血管成形术。系统性肝素化下，将6F动脉长鞘送入目标动脉。在测量狭窄段长度和病变近端或远端动脉直径后，确定预扩张球囊和DCB的尺寸。为了防止动脉破裂，球囊的直径必须比狭窄段近端或远端无病变动脉的直径小10%-20%。 DCB的紫杉醇涂层使球囊变硬，如果没有远端中间导管的辅助，大多数颅内病变DCB都无法到达。如果病变位于大脑中动脉（MCA）或虹吸段以远的颈内动脉（ICA），则DCB导管很难到位。据报道，锚定跟踪（ANTRACK）技术，是推进中间导管通过迂曲部位达到病变的有效手段。中间导管定位后，一根0.014英寸的微导丝通过狭窄段送入远端血管。在使用DCB之前，预扩张导致的血管壁结构变化可以提高药物吸收，从而促进药物通过内膜和中膜的运输。快速交换动脉球囊跟随导丝到达狭窄段，并在30秒内充气扩张，直到达到命名压。球囊继续维持充气30秒，然后抽瘪。如果没有由于钙化病变或弹性回缩引起的严重夹层或重度的残余狭窄，则立即进行后续的DCB血管成形术。 DCB导管沿着导丝覆盖整个病变节段。将DCB缓慢充气至命名压，并维持充气60秒。在DCB抽瘪后及抽瘪后15-20分钟，进行血管造影，以确保没有严重的夹层、血栓形成或动脉回缩发生。使用自膨胀支架重建有可能发生血流受限夹层或严重弹性回缩的动脉管腔。对于血栓形成或轻度夹层的患者，以负荷剂量0.4g/kg/min开始静脉注射替罗非班，0.1g/kg/min维持1天。如氯吡格雷血小板抑制作用不足，则在停用替罗非班前将氯吡格雷改为替格瑞洛。患者手术后注射镇静剂，并被转移到重症监护室，等待苏醒。这些患者在恢复完全意识和血压稳定后拔管。 术后护理及随访 术后第二天进行CT检查，以排除任何脑出血或梗死的可能性。如果发现任何新的神经功能缺损，则进行脑MRI以排除任何小的梗死病灶或治疗动脉的闭塞。术后血压控制，收缩压<140mmHg对所有患者都是强制性的。双联抗血小板治疗持续3个月，随后单独使用阿司匹林。大多数患者在神经内科门诊定期随访3个月。DSA计划在术后6-12个月进行。如果患者拒绝进行DSA检查，则行CT血管造影（CTA）或MRA检查。 结果 2015年9月至2021年3月，242例患者在245次手术中进行了250条病变血管的治疗。在5例患者中，2个狭窄部位的病变在一次手术中得到了治疗。人口统计数据，如年龄、性别和卒中危险因素列于表1。76例（31.4%）患者在症状出现后14天内得到治疗。
表1 242例患者中的86例进行了血栓弹力图测定。其中25例患者发现血小板抑制不足，这些患者将氯吡格雷改为替格瑞洛。 所有病例的DCB均成功输送至病变部。随访前、随访后及随访时病变的分布、病变长度、病变狭窄百分比也列于表1。A组216个ICAD部位使用DCB治疗。B组34例患者中，8例在取栓术中使用了DCB，26例在亚急性或慢性闭塞再通术中使用DCB。狭窄段平均长度为11.9±6.5mm。DCB血管成形术前后狭窄率分别为79.8±11.2%和37.3±13.2%。 术后30天出现16例严重并发症，12例轻微并发症。各组并发症类型见表2。最常见的并发症是 过灌注或再灌注脑出血（ICH）。5例症状性脑出血，4例无症状性脑出血。5例症状性出血患者中有2例发生在术后4小时内。患者拔管后在苏醒室恢复意识，并因无法控制的高血压而变得躁动，怀疑出血是由于高血压所致。1例患者1天后出现症状性脑出血，2例患者5天后出现症状性出血。3名患者的血压都得到了很好的控制。5例血性卒中患者中有3例死于大量血肿。值得注意的是，本研究中所有过灌注和再灌注脑出血病例均位于前循环（6个MCA病变和3个ICA病变）。
表2 第二种常见的并发症是 穿支或分支动脉性卒中。4例患者有严重的脑干和小脑卒中，这可能是由穿支/分支动脉闭塞引起的。2例患者有短暂性肢体无力，术后MRI提示梗死病变，这也可能与穿支闭塞有关。除1例外，所有穿支动脉闭塞发生在后循环。 第三种最常见的并发症是 由于进展的夹层而导致的迟发性动脉闭塞。这些患者在DCB血管成形术后立即被确定为轻度至中度夹层。然而，患者在手术后数小时或数天出现症状，造影显示由于夹层进一步扩大导致血管闭塞。在实验治疗初期，术者没有等待15-20分钟观察被治疗动脉的通畅情况。3例患者分别在基底动脉（BA）、椎动脉（VA）和大脑中动脉（MCA）M1段狭窄DCB成形术后1-2天发生症状性迟发性动脉夹层。在补救过程中，微丝和微导管可以穿过夹层，并放置支架。所有这些患者都存在持续性后遗症。 第四种并发症是 血栓形成。1例患者在DCB血管成形术治疗BA闭塞后数小时血栓形成并出现症状。急诊行取栓术，并用取栓支架取出血栓。DCB成形术治疗MCA狭窄时血栓形成2例；静脉滴注替罗非班后血栓消退。这些血栓并发症发生在常规血栓弹力图测定之前。 两个严重的并发症都是由栓塞引起的。1例VA长段闭塞的患者接受了复杂的手术，多次尝试血管成形术。另一位患者因VA和BA串联狭窄接受DCB血管成形术，症状加重，术后MRI显示多发大脑后动脉区梗死。2例患者行DCB血管成形术治疗ICA狭窄后出现视力障碍。1例患者术后发生同侧视野缺失，眼造影术提示视网膜动脉闭塞，不幸的是，患者几个月后死于心脏病发作。另一名患者出现短暂视力障碍，出院前恢复。 在245例手术中主要终点发生16例严重并发症和12例轻微并发症（分别为：6.5%和4.9%）。A组211次手术中的216条血管发生12例主要并发症和12例次要并发症（5.6%和5.6%）。B组34例发生4例（11.8%）主要并发症，5例患者在术后30天内死亡（2.1%，5/242），其中3例死亡原因为过灌注引起的大量实质性脑出血，1例死于脑干穿支性卒中，1例死于心脏病发作，各组并发症的发生情况按病变位置进行分类，见表3。根据病变部位的不同，过灌注脑出血和穿支卒中的发生情况也总结在表3中。
表3 表3也总结了在ISR患者中使用DCB和DCB血管成形术后使用支架补救的情况。A组6例ISR患者，经DCB血管成形术后病变扩张良好，无需再置入支架。相比之下，244例DCB血管成形术中需置入支架18例（7.4%），其中A组6.2%（13/210），B组14.7% （5/34）。此外，有3例患者因夹层导致的延迟症状性动脉闭塞需要紧急干预和放置支架。另一位患者治疗后大脑中动脉延迟弹性回缩导致出院1周后短暂性脑缺血发作，需要支架来动脉成形。 242例患者中有212例实现了1年以上的临床随访。1例患者死于心脏病，2例患者发生卒中：1例接受DCB血管成形术治疗的ISR患者6个月后发生同侧卒中，DSA显示原病变近端MCA狭窄；另一位患者发生了与治疗动脉无关的对侧卒中。250个病灶中有167个（66.8%）进行了随访DSA检查，DSA随访间隔为9.9±4.1个月，狭窄率为33.5±17.5% （DCB成形术后即刻为37.3±13%）。50个病灶狭窄率改善>10%（29.9%，50/167），22个病灶狭窄率下降>10%（13.2%，22/167），其中次要终点中有6个无症状再狭窄（50%）和2个无症状动脉闭塞 （4.8%，8/167）。6例无症状再狭窄患者中的4例接受了再干预治疗，其中2例行药物洗脱支架治疗，2例行再次DCB血管成形术治疗。在ISR患者的DCB血管成形术中，6例患者中有5例进行了DSA随访，只有1例患者在支架近端有症状性狭窄，可能由于DCB未完全覆盖。在使用即刻或延迟补救支架置入的18条动脉中，有12条动脉接受了DSA随访，12条动脉均无再狭窄。 DCB血管成形术前、DCB血管成形术后及随访时狭窄百分比见表4。在BA和VA病变中更常观察到管腔增大，与其他部位相比，颅内ICA病变发生再狭窄的几率更高（18.8%，3/16）。 表4 讨论 DCB血管成形术显示了球囊血管成形术的一些固有局限性，如发生限制血流的夹层和急性血管闭塞。 此外，ICAD病变血管成形术或支架置入术后经常遇到的其他并发症，如过灌注损伤和穿支闭塞，在新发病变的DCB血管成形术后也是不可避免的。 DCB血管成形术治疗ISR或新发ICAD病变安全且有效。DCB血管成形术治疗急性、亚急性或慢性颅内动脉闭塞的患者并发症发生率较高，在未来研究中值得进一步探究。 专家点评 本研究对国内两家中心药物涂层球囊血管成形术治疗ICAD病例数据进行了回顾性分析。研究结果表明药物涂层球囊在治疗颅内动脉粥样硬化性狭窄上的有效性和安全性，但对于闭塞病变的治疗没有达到良好预期，这可能与闭塞性病变本身的治疗难度有关。 在既往针对颅内动脉粥样硬化性疾病的治疗研究中，似乎并未得出血管内治疗优于药物治疗的阳性结局。在冠脉药物球囊的应用得到良好临床疗效的基础上，神经血管领域的药物球囊应用也越来越多的引起人们的关注，这也可能是解决这一难题的潜在方式。相比金属异物植入的支架治疗，药物球囊治疗ICAD在理论上似乎更安全可行，操作相对简单。 本研究显示前循环药物球囊治疗的过灌注风险较后循环而言相对较高，且后循环基底动脉穿支损伤风险较高，这也与我们经验中支架治疗的情况类似。部分并发症似乎是难以避免的，患者筛选显得尤为重要。此外，手术策略也是影响预后的关键，对于穿支丰富或病变迂曲的部位，选用直径稍小的球囊可以在保证管腔获得改善的基础上，显著的降低并发症风险，因此，球囊扩张“亚满意原则”也能使患者明显获益。随着技术的进步，药物球囊也在不断更迭，药物也从紫杉醇到雷帕霉素等新型涂层，输送能力较前也大为提升，手术的风险和难度也随之降低。 本研究作为回顾性研究，尽管存在一定的局限性，但却是对颅内动脉粥样硬化性疾病治疗研究的有效尝试，也给临床带来了新的思路。当然，关于DCB治疗颅内ICAD病变的最终结论，未来还需更多的高质量的RCT研究来进一步探究。
专家简介 JNIS中文版编委 王守春 吉林大学第一医院神经内科副主任，卒中单元主任。教授，日本秋田大学博士后，博士研究生导师。学会任职：中国研究型医院学会介入神经病学专业委员会副主任委员；中华医学会神经病学分会神经介入协作组副组长；中国医师协会神经介入专业委员会常委；中国医师协会医学科学普及分会常务委员；中国卒中学会复合介入神经外科分会常务委员；吉林省卒中学会神经介入分会主任委员；吉林省医学会神经病学分会缺血性脑血管病介入治疗学组组长等。
翻译者简介 岳飞学 吉林大学第一医院神经内科卒中中心医师，硕士。学会任职：吉林省卒中学会神经介入分会委员会委员；吉林省健康管理学会神经介入专业委员会委员；吉林省卒中学会急诊急救分会委员。 版权信息 Author(s)(or their employer(s))2022. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ. 中国医师协会神经介入专业委员会及卒中视界由BMJ出版集团独家授权出版及发行JNIS中文版。如需转载，请联系strokesj@163.com。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。更多JNIS及中文版信息，请参见： JNIS及中文版信息 往期回顾： 杜世伟教授导读：微导丝电凝治疗微导管超选失败的颅内动脉瘤：病例系列报道及文献回顾 张猛教授导读：小脑后下动脉与小脑上动脉吻合支对急性基底动脉闭塞血管内治疗结局的影响 于嘉教授导读：WEB装置治疗颅内动脉瘤复发后的处理 张灏教授导读：血管内卒中治疗后脑出血的类型——与功能结局的相关性 曹文锋教授导读：与单纯机械取栓相比，桥接治疗可提高基底动脉闭塞所致急性缺血性卒中的 90 天生存率 |
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