全球新药进展早知道3.29

药物研发进展

1.嘉和生物 CDK4/6 抑制剂盐酸来罗西利片上市申报获受理

3 月 28 日，CDE 官网显示，嘉和生物的 CDK4/6 抑制剂盐酸来罗西利片申报上市并获得受理（受理号：JXHS2300028）。CDK4/6全称为细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，它是驱动细胞分裂的关键调节因子。研究发现，CDK4/6在许多癌细胞中呈现过表达的现象，导致癌细胞分裂周期失控，无限增殖。临床研究证实，超过一半的乳腺癌患者会过表达细胞周期蛋白D，且大部分为雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者。由于细胞周期蛋白D直接作用于CDK4/6，因此CDK4/6已成为激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗靶点。

Lerociclib是一款新型、有效、选择性及口服可生物利用的CDK4/6抑制剂,主要开发乳腺癌、肺癌等适应症。根据嘉和生物早前发布的新闻稿，在针对乳腺癌的多个临床前模型及临床试验中，lerociclib已表现出明显的疗效。在联合氟维司群的1/2a期试验中，该产品治疗后患者的客观缓解率（ORR）达31.6%，同时具有良好的安全性和耐受性。在ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者中的初步临床数据显示，lerociclib疗效明显，耐受性良好，可以通过较低的剂量限制性毒性和可能较少的病患监护来连续给药。2020 年 6 月 22 日，嘉和生物宣布与 G1 Therapeutics 达成在亚太地区（日本除外）开发和商业化 GB491（Lerociclib）的独家许可协议，交易金额为 600 万美元首付款 + 4000 万美元开发和商业里程碑付款，以及基于净销售额的特许权使用费。

2.复宏汉霖超11亿元引进，BRAF抑制剂拟纳入突破性治疗品种

3月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，复宏汉霖申请的HLX208片拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：BRAF V600E突变的成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和Erdheim-Chester病（ECD）。公开资料显示，HLX208（RX208）是润新生物自主研发的一款针对BRAF V600E突变的选择性小分子抑制剂，复宏汉霖通过与润新生物达成一项超11亿元的许可合作，获得了其中国独家权利。

BRAF蛋白是RAF家族成员之一，位于EGFR下游，为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，在MAPK/ERK信号通路中起着重要的作用。BRAF基因突变可传导并激活下游MEK和ERK蛋白，从而引起肿瘤细胞生长、增殖和侵袭。在BRAF基因突变中，BRAF V600E突变是最常见的类型，多发于结直肠癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌和脑胶质瘤等多个癌种中，这类患者往往预后较差，需要新药的治疗选择。公开资料显示，HLX208是润新生物自主研发的一款针对BRAF V600E突变的选择性小分子抑制剂，对BRAF V600E突变有很好的活性和选择性，临床上拟用于治疗BRAF V600E突变阳性、不适合手术的局部晚期或转移性恶性实体肿瘤。临床前研究结果表明，该候选药具有单一稳定晶型、良好的口服生物利用度及明显的肿瘤抑制活性。在早期临床研究中，HLX208也展现出了良好的安全性、耐受性和有效性。

3.FGFR抑制剂拟纳入突破性治疗品种，联拓生物拥有中国权益

3月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，一款名为infigratinib胶囊的1类新药拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。公开资料显示，英菲格拉替尼（infigratinib）是联拓生物引进的一款口服FGFR1-3选择性抑制剂，拟开发治疗胆管癌、胃癌、以及其他因FGFR基因变异导致的肿瘤。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在肿瘤细胞生长、存活、转移以及肿瘤血管生成中起着至关重要的作用。

研究表明，FGFR基因的突变、易位、融合、重排及其它异常与多种肿瘤的生长有着紧密的关系。针对FGFR开发抑制剂可通过阻断肿瘤细胞中FGFR介导的信号通路来阻止癌细胞生长和扩散。据联拓生物公开资料介绍，英菲格拉替尼是一种强效口服、选择性、ATP竞争性的FGFR激酶抑制剂，对FGFR 1、2和3的亲和力最高。该疗法已经开展了系列肿瘤学领域的研究，用于治疗FGFR2基因变异的胆管癌、FGFR3基因变异的尿路上皮癌（膀胱癌）、局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌和其他具有FGFR基因组变异的晚期实体肿瘤。

4.Amicus Therapeutics庞贝氏病新药在欧盟迎来全球首批

3月27日，Amicus Therapeutics宣布，欧盟委员会（EC）已批准长期酶替代疗法（ERT）Pombiliti（cipaglucosidase alfa）上市，联合miglustat（麦格司他）治疗成人迟发性庞贝氏病（LOPD）。AT-GAA是一款由cipaglucosidase alfa和麦格司他组成的组合疗法。cipaglucosidase alfa是一种酶替代疗法，具有优化碳水化合物结构的重组人酸性α-葡萄糖苷酶（rhGAA），尤其是双磷酸化6-磷酸甘露糖（bis-M6P）聚糖，能促进肌肉细胞对糖原的摄取；麦格司他是一款口服酶稳定剂，已获FDA批准用于治疗法布瑞氏症，两者协同可以增强肌肉的靶向性。

庞贝氏病是一种罕见的进行性神经肌肉疾病，由酸性α葡萄糖苷酶（GAA）的遗传缺陷或功能障碍和溶酶体糖原积累引起，会导致骨骼肌和心肌细胞中糖原的积累，进而出现肌肉无力，甚至因呼吸衰竭或心力衰竭引起过早死亡。目前，庞贝病患者主要依靠酶替代疗法（ERT）进行病情的控制。

5.阿斯利康/Ionis反义寡核苷酸药物III期研究结果积极

3月27日，Ionis Pharmaceuticals宣布，反义寡核苷酸（ASO）药物eplontersen用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变多发性神经病变（ATTRv-PN）III期NEURO-TTRansform研究的66周分析结果积极。TTR心肌病和多发性神经病是由衰老或基因突变引起的进行性全身性疾病，因TTR蛋白错误折叠并在心肌和周围神经中积聚为淀粉样蛋白原纤维，TTR原纤维的存在会干扰这些组织的正常功能。ATTRv-PN可在确诊后五年内导致周围神经损伤并伴有运动障碍，如果不进行治疗，通常在十年内致命。在世界范围内，约有4万例ATTRv-PN患者。

Eplontersen，是一种配体偶联反义 (LICA) 药物，旨在减少血清转甲状腺素蛋白（TTR）的产生，以治疗遗传性和非遗传性ATTR，该疗法曾于2022年1月获FDA授予的孤儿药资格。2021年12月，阿斯利康与Ionis签订合作协议，共同开发和商业化eplontersen，总交易金额为35.85亿美元。作为全球开发和商业化协议的一部分，Ionis和阿斯利康正在美国寻求eplontersen治疗ATTRv-PN的监管批准，并计划寻求欧洲和世界其他地区的监管批准。本月早些时候，美国FDA受理了eplontersen治疗ATTRv-PN的新药申请。

6.GSK PD-1单抗dostarlimab III期研究数据积极

3月27日，GSK公布了PD-1单抗dostarlimab一线治疗子宫内膜癌的III期RUBY研究数据。结果显示，患者的无进展生存期（PFS）延长具有统计学意义和临床意义。GSK表示，基于该研究的积极数据，将在2023年上半年提交dostarlimab一线治疗子宫内膜癌的上市申请。RUBY研究是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入785例复发性或原发性晚期子宫内膜癌患者。

试验包括两部分，Part 1的主要终点为PFS和总生存期（OS），Part 2的主要终点为PFS。数据显示，在总体人群（n=494）中，dostarlimab组患者疾病进展风险和死亡风险均降低36%；dostarlimab组2年PFS率为36.1%，安慰剂组为18.1%；dostarlimab组2年OS率为71.3%%，安慰剂组为56.0%。在错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）亚组患者（n=118） 中，dostarlimab组患者疾病进展风险和死亡风险分别降低72%和70%；dostarlimab组2年PFS率为61.4%，安慰剂组为18.1%；dostarlimab组2年OS率为83.3%%，安慰剂组为53.7%。子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科癌症，全球每年约41.7万例确诊病例。大约15-20%的子宫内膜癌患者在确诊时已为晚期。目前该疾病的一线治疗标准为卡铂联合紫杉醇。

7.康诺亚CM310 治疗成年人中重度特异性皮炎的III期临床试验达到主要研究终点

3月28日，康诺亚生物医药科技有限公司（以下简称“康诺亚”）宣布公司自主研发的1类新药CM310重组人源化单克隆抗体注射液治疗中重度特应性皮炎（AD）的III期确证性临床研究（试验方案编号：CM310AD005）已完成揭盲及初步统计分析，主要研究终点均成功达到。详细的临床研究结果将在后续的学术期刊/学术会议上予以公布。CM310是一种针对白介素4受体α亚基(IL-4Rα)的高效、人源化抗体，其为首个国产且获得国家药监局的临床试验申请批准的IL-4Rα抗体。通过靶向IL-4Rα，CM310可双重阻断白介素4 (IL-4)及白介素13 (IL-13)的信号传导。IL-4及IL-13为引发II型炎症的两种关键细胞因子。CM310已在过往多项临床试验中，显示了良好的安全性及令人鼓舞的功效。

CM310AD005是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期确证性临床研究，主要用于评价CM310用于中重度特应性皮炎受试者的疗效、安全性、PK特征、PD效应和免疫原性。符合入组标准的受试者以1:1的随机比例，分别接受CM310（600mg-300mg Q2W）和安慰剂治疗。以治疗16周时达到湿疹面积及严重指数（EASI）-75（EASI评分较基线降低≥75%）的达标率及研究者整体评分法（IGA）评分达到0或1分且较基线下降≥2分的达标率为共同主要终点。研究结果显示，该研究的主要疗效终点均成功达到，安全性特征良好，且与既往结果一致。

8.Bcl-xL抑制剂II期研究未达主要终点

3月27日，UNITY Biotechnology宣布了UBX1325用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）患者的II期ENVISION研究的A部分结果。该公司表示，由于对照组阿柏西普的强劲效果使得该研究在24周内未达到非劣效性阈值。这一消息导致UNITY股价大跌46.25%。UBX1325是靶向Bcl-xL的小分子抑制剂，Bcl-xL是Bcl-2细胞凋亡调节蛋白家族的成员，可以抑制衰老细胞赖以生存的蛋白质的功能，用于治疗与年龄相关的眼部疾病，包括糖尿病性黄斑水肿（DME）、wAMD和糖尿病性视网膜病变（DR），UBX1325最早由亚盛医药开发，2016年，亚盛医药与UNITY达成战略合作，授权UNITY在抗衰老领域的开发UBX1325的权益。

根据合作协议，亚盛医药拥有该化合物的大中华地区权益。UNITY首席执行官Anirvan Ghosh博士说，“在对ENVISION的结果进行全面分析后，我们将评估和优化我们未来开发UBX1325的资源配置。在未来几周，我们将提供ENVISION研究Part B的更新，重要的是，我们将分享来自II期为期48周的针对DME患者的研究数据。

行业资讯

1.辉瑞与默克终止 PD-L1 交易

3 月 28 日，德国默克宣布，已与辉瑞终止了关于 PD-L1 单抗阿维鲁单抗（BAVENCIO）的全球合作，重新获得该药权益。这两家公司在 2014 年达成阿维鲁单抗合作，如今在 9 年合作后最终分手。这也反映出 PD-(L)1 单抗赛道如今国内外格局基本已定的特点，由几家大头引领，后发者往往需要重新调整自己的定位和策略。在 2014 年达成交易之时，阿维鲁单抗刚刚处于临床 I 期。两家公司共同推进，最终在 2017 年 3 月赢得全球首批，后又陆续在欧洲和日本上市。

2022 年度，阿维鲁单抗的全球销售额是 9.14 亿美元，仍在同比大涨当中。当前接棒 PD-(L)1 的热捧「明星」赛道已经转向 ADC。6 月 30 日之后，默克表示，将通过其附属公司 Ares Trading SA 全面控制阿维鲁单抗的全球商业化。辉瑞将收取 15% 的特许权使用费。对于已经在进行的临床试验，两家公司将继续推进，后续将启动的其他研发活动则由默克控制。

2.君实生物 PD-1 拓展海外版图！合作开拓东南亚市场

3 月 28 日，君实生物与康联达生技共同宣布，将设立合资公司在东南亚地区 9 个国家，包括泰国、文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、越南，对抗 PD-1 单抗药物特瑞普利单抗（拓益）进行合作开发和商业化 。这是继北美、中东、北非后，特瑞普利单抗达成的又一项出海里程碑，其海外业务已累计拓展至超过 30 个国家。特瑞普利单抗由君实生物自主研发，是中国首个批准上市的以 PD-1 为靶点的国产单抗药物，至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过 15 个适应症的 30 多项由公司发起的临床研究，涉及肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等，其中在中国已获批 6 项适应症，另有多项适应症的上市申请正在接受美国、欧盟和英国监管机构的审评。

康联达生技是康哲药业子公司。根据协议条款，康联达生技将以 4,999,999 美元认购其全资子公司 Excellmab 新发行的股份，君实生物将通过向 Excellmab 注入特瑞普利单抗在合资区域内的许可权益，以非货币方式出资认购 Excellmab 新发行的股份。发行完成后，康联达生技和君实生物将分别拥有 Excellmab 60% 及 40% 的股权。

3. 3.3亿美元！Vertex与CRISPR Therapeutics达成授权协议

3月27日，Vertex制药和CRISPR Therapeutics宣布已签订一项新的非排他性许可协议，使用CRISPR Theapeutics的基因编辑技术CRISPR/Cas9，以加快Vertex治疗1型糖尿病（T1D）的低免疫细胞疗法的开发。Vertex将向CRISPR Therapeutics支付1亿美元，以获得CRISPR开发T1D低免疫基因编辑细胞疗法技术的非排他性权利。CRISPR Therapeutics将有资格获得高达2.3亿美元的额外研发里程碑，并获得该协议产生的任何未来产品的销售分成。2022年被Vertex收购的CRISPR和ViaCyte，Inc.将根据合作条款，继续合作使用ViaCyte细胞进行现有的基因编辑异基因干细胞治疗，以治疗糖尿病。VCTX211是一种异基因、基因编辑、干细胞衍生的T1D候选产品，起源于CRISPR Therapeutics和ViaCyte的合作，其1/2期研究已经启动并正在进行中。

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