JNIS中文版丨于加省教授导读：血栓弹力图可预测急性缺 ...

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本期译者：王俊宏

本期点评人：于加省教授

阿司匹林和波立维在减少缺血性卒中患者的卒中进展及复发方面有很大的价值，但双抗治疗降低凝血功能的同时也增加了出血风险。一旦缺血性卒中患者发生出血事件，应及时调整治疗方案，以减少双抗治疗带来的不良预后。近年来，血栓弹力图（TEG）已被广泛用于监测患者对抗血小板药物的反应情况，以指导预防卒中复发。然而，目前尚不清TEG是否可用于预测双抗治疗相关的出血事件。本研究旨在根据TEG等参数探究双抗治疗后出血风险的预测因子。

摘要

背景

接受双抗治疗（DAPT）的急性缺血性卒中患者，对治疗后出血风险进行预测是极具挑战性的。目前尚不清楚血栓弹力图（TEG）是否可用于预测双抗治疗相关的出血事件。

目的

本研究旨在根据TEG等参数探究双抗治疗后出血风险的预测因子。

方法

本研究连续招募859名接受双抗治疗的急性缺血性卒中患者，评估人口统计学、临床及神经影像学特征；双抗治疗后7天，收集患者的TEG参数，监测卒中后1个月出血事件。

结果

所纳入的研究对象中共61名患者（7.1%）出血。与非出血组患者相比，出血组患者的二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板——纤维蛋白凝块最大振幅较低，ADP抑制率较高（p<0.05）。ADP抑制率为出血事件的独立预测因子，Cut-off值为83.3%（AUC=0.665，95% CI 0.573ー0.767，p<0.01）。我们建立了一个基于D-二聚体、美国国立卫生研究院卒中量表评分和ADP抑制率的回归模型来预测双抗治疗期间急性缺血性卒中患者的出血事件发生情况 （AUC=0.720，95% CI 0.625-0.858，p<0.01），灵敏度为72.1% ，特异度为76.5%。

结论

监测TEG参数的变化有助于指导缺血性脑卒中患者使用双抗进行个体化治疗。ADP抑制率在30%-82.3%时，推荐使用双抗治疗。

材料和方法

研究人群

图1

纳入标准

1. 18岁以上。

2. 急性缺血性小卒中（NIHSS评分≤3），高风险TIA发作（ABCD2评分≥4），大脑中动脉、颈内动脉、椎动脉、基底动脉狭窄70-99%引起严重的缺血症状。

3. 无心脏栓塞症状。

排除标准

1. 数据不完整，无TEG或头部CT/MRI检查。

2. 过去3个月内使用可能影响凝血功能的药物，如西洛他唑、华法林、达比加群、肝素或Xa因子抑制剂（如利伐沙班）。

3. 接受溶栓或者取栓治疗的患者。

4. 有恶性肿瘤、消化系统疾病或严重肝/肾/血液相关疾病的病史。

5. 颅外出血事件史（胃肠道出血、尿道出血、口鼻出血）。

6. 失访。

服用的药物

所有患者均在症状出现后24-48小时内服用氯吡格雷75mg/天+阿司匹林100mg/天，未服用负荷剂量或其他抗血小板药物（如替格瑞洛）。

结果

初步筛选缺血性脑卒中患者2391例，其中应用纳入排除标准后剩余859例，非出血组798例，出血组61例（图1）。

出血事件和分组

卒中后约1个月监测出血事件，将患者分为出血组和非出血组。出血事件包括脑梗死后出血、消化道出血以及其他类型的出血（尿道出血、口腔出血、鼻腔出血）。在中风发作后72小时内及第14±7天行CT或者MRI检查，确定是否有梗死后出血。消化道出血定义为咖啡渣样呕吐物、呕血、鼻胃管中存在血液、黑便。尿道出血定义为肉眼血尿或尿潜血阳性而无可见尿道损伤。口鼻出血定义为自发性口鼻出血，没有任何原因或自发性出血病史。

结果

人口统计学和临床特征

表1结论：

1. 非出血组患者的NIHSS评分显著低于出血组（3（1-5）vs 4（2-9），p<0.05）。

2. 两组之间在年龄、性别、危险因素、他汀类药物治疗、梗死原因及梗死区域分布方面无显著差异。

补充材料表2、表3结论：出血事件与梗死部位及血压变化无关。

补充材料表4 结论：

1. 与非出血组患者相比，出血组患者血糖水平、纤维蛋白原、D-二聚体较高（p＜0.05）。

2. 调整NIHSS评分后，出血组患者D-二聚体水平仍显著高于非出血组（p<0.05）。

3. 两组生化指标、血小板指标无显著性差异。

补充材料表5 评估TEG参数与早期出血事件的关系：

非出血组MAADP显著高于出血组（32.2（18.9-42.3）vs 22 （12.9-41.4）， ADP%显著低于出血组（58.7（38.7-81.6）vs 78.6（45.5-93.9），p<0.05）。即使校正了基线数据（NIHSS评分、FIB和D-二聚体），结果仍然相同。

补充材料 图1 出血患者TEG参数的四分位数分布图：

1. 按四分位数对MAADP进行分组后，最低四分位数组内的出血事件多于最高四分位数组内的出血事件（12.7 vs 4.1%，p<0.05，补充材料图1A）

2. ADP最高四分位数组内的出血事件多于最低四分位数组内的出血事件（11.5% vs 3.7%，p<0.05，补充材料图1B）。

补充材料表6：对所有315例症状性脑血管狭窄的患者进行分析。其中前循环狭窄217例（68.9%）、后循环狭窄95例（30.2%）。

补充材料 表7-9：

单因素和多因素分析可见ADP%与狭窄患者的出血事件独立相关，前循环血管狭窄患者中更为明显。

表2 出血事件的危险因素：

1、单因素分析：出血事件与纤维蛋白原（OR=1.369；95% CI 1.055-1.778）、D-二聚体（OR=1.400；95% CI 1.020-1.923）、NIHSS评分（OR=1.173；95% CI 1.066-1.290）、MAADP（OR=0.981；95% CI 0.963-0.999）和ADP%（OR=1.013；95% CI 1.002-1.024）（p<0.05）相关。

2、为确定早期出血事件的独立危险因素，单因素分析中p<0.05的变量行多因素Logistic回归分析。D-二聚体、NIHSS评分和ADP%与出血性事件独立且显著相关，ORs分别为1.731（95% CI 1.188-2.573）、1.181（95% CI 1.064-1.311）和1.020（95% CI 1.001-1.039）（p<0.05）。

图2出血事件预测因子的ROC曲线及logistic模型：

图2A：ROC曲线分析表明，D-二聚体、NIHSS评分和ADP%对出血事件具有良好的预测价值，具体如下：D-二聚体：AUC=0.682（95% CI 0.574-0.820），p<0.01；NIHSS评分：AUC=0.664（95% CI 0.552-0.786），p<0.01；ADP%：AUC=0.665（95% CI 0.573至0.767），p<0.01。ADP%的Cut-off值为82.3%，灵敏度为71.7%，特异度为78.6%。

图2B：Logistic模型的ROC曲线显示AUC=0.720（95% CI 0.625-0.858，p<0.01，），Cut-off值为0.15，灵敏度为72.1%，特异度为76.5%。

讨论

虽然双抗治疗在减少缺血性卒中患者的卒中进展和复发方面有很大的价值，但双抗治疗降低凝血功能增加了出血的风险。一旦缺血性卒中患者发生出血事件，应及时调整治疗方案，以减少双抗治疗带来的不良预后。近年来，TEG已被广泛用于监测患者对抗血小板药物的反应情况，以指导预防卒中复发。然而，很少有研究分析TEG在预测双抗治疗的患者出血并发症中的价值。

本研究比较了出血组和非出血组的TEG参数。四分位数分析表明， MAADP四分位数较低或ADP%四分位数较高的患者出血事件发生率较高。此外，ADP%对前循环血管狭窄患者的出血事件具有更高的预测价值。既往研究表明，个体对氯吡格雷的反应性差异较大，ADP%<30%表明氯吡格雷无效，但ADP%>92.5%是心血管疾病出血的预测因子。本研究结果显示，ADP%在30–82.3%范围内时，缺血性卒中患者推荐使用双抗治疗。然而，ADP%与出血事件严重程度之间的关系尚不清楚。本研究还评估了患者对阿司匹林的反应性。花生四烯酸抑制率（AA）分布在一个狭窄的范围内，因此花生四烯酸抑制率很难与出血事件的风险联系起来。

本研究的人口统计学和临床数据显示，出血组NIHSS评分高于非出血组，这与既往的研究一致。较高的NIHSS评分表明严重的神经功能障碍与较大的梗死面积和/或较差的侧支循环有关，提示局部脑组织严重缺血性坏死和出血风险增加。因此，治疗计划应根据疾病的严重程度进行调整，以减少出血事件的发生。

出血组患者血糖、纤维蛋白原和D-二聚体水平较高。既往研究表明，高血糖可以导致梗死面积增加25倍、出血风险增加5倍。高血糖影响内皮细胞和血脑屏障的功能，导致通透性增加，细胞外渗，增加脑出血风险。纤维蛋白原增加通常表明血液粘度增加，这可能严重损害微循环，导致功能和结构性小血管壁损伤。D-二聚体是纤维蛋白形成和降解的标志物，高水平的D-二聚体提示纤溶活性增加，这些因素可能是血管疾病中凝血功能降低的原因，导致出血事件的发生。然而，先前的研究表明，上述指标与NIHSS得分呈正相关。因此，在本研究中，我们特别调整了NIHSS评分，出血组和非出血组之间的血糖和纤维蛋白原没有显著差异，而调整NIHSS评分后，这两组之间D-二聚体水平有显著差异。以往的研究表明D-二聚体与疾病的严重程度及出血性卒中相关，可用于预测缺血性卒中的功能预后。

基于此发现，利用D-二聚体水平、NIHSS评分和ADP%建立回归模型。ROC曲线分析表明，此模型对出血事件具有良好的预测价值（AUC>0.7）。目前，有几种评分量表评估出血风险，目前广泛使用的量表是S2TOPBLEED评分量表，该评分量表主要基于人口统计学及血管疾病的危险因素。相比之下，本研究的回归模型纳入了血小板功能和疾病严重程度指标，这可能是对缺血性患者使用双抗治疗后出血风险预测的补充。然而，该模型需要进行前瞻性的独立验证。

本研究有一定的局限性。首先，在这项单中心回顾性研究中可能出现了偏倚。第二，尽管以前的报告显示84%的出血事件发生在前两周，但如果没有连续检查，卒中后出血的发生比例可能会被低估。第三，虽然一次性TEG试验在实践中是合理的，但它可能导致对血小板动态变化的观察不足。第四，只有中国患者参与了这项研究，因此将这些结果推广到非亚洲患者可能需要进一步研究。

专家点评

接受双抗治疗（DAPT）的急性缺血性卒中患者，对治疗后出血风险进行预测是极具挑战性的。近年来，血栓弹力图（TEG）已被广泛用于监测患者对抗血小板药物的反应情况，以指导预防卒中复发。本研究根据TEG等参数探究双抗治疗后出血风险的预测因子。本文比较了出血组和非出血组的TEG参数，四分位数分析表明， MAADP四分位数较低或ADP%四分位数较高的患者出血事件发生率较高。与未出血组患者相比，出血组患者血糖、纤维蛋白原和D-二聚体水平较高。出血事件预测因子的ROC曲线提示ADP%对出血事件具有良好的预测价值，ADP%：AUC=0.665（95% CI 0.573至0.767），p<0.01。ADP%的Cut-off值为82.3%，灵敏度为71.7%，特异度为78.6%。因此，监测TEG参数的变化有助于指导缺血性脑卒中患者使用双抗进行个体化治疗。ADP抑制率在30%-82.3%时，推荐使用双抗治疗。

专家简介

JNIS中文版编委

于加省

医学博士、主任医师、副教授、博士生导师，华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科一病区主任兼神经外科副主任。学会任职：湖北省医师协会神经介入专业委员会主任委员、湖北省卒中学会副会长、湖北省卒中学会神经外科分会主任委员、中国卒中学会神经介入分会第一届青年委员会副主任委员、中国研究型医院学会神经微侵袭治疗专业委员会常务委员、中国卒中学会复合介入神经外科分会第一届委员会常务委员、中国医师协会神经介入专业委员会第一届委员会委员、中国抗衰老促进会神经系统疾病专业委员会委员、《中华实验外科杂志》审稿专家、《神经损伤与功能重建》审稿专家、《中国微侵袭神经外科杂志》审稿专家。

翻译者简介

王俊宏

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科在读博士，师从著名脑血管病专家于加省教授。

原文相关信息

ContributorsDH, YG, YZ, and LW collected the clinical data. DH, YG, and JZ processed the statistical data. DH, ZY, and WQ drafted and revised the manu. XL designed and guided the study.

Competing interestsNone declared.

Patient consent for publicationNot required.

Provenance and peer reviewNot commissioned; externally peer reviewed.

Data availability statementData are available upon reasonable request.

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