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57岁的患者大卫·贝内特（David Bennett）与他的医生 导读 1月10日，一名57岁的患者首次从猪身上接受培育的心脏器官，这是有史来的第一次。 南京医科大学异种移植重点实验室主任戴一凡教授表示，这是“非常重要的进展”。 基因编辑技术或使得跨物种的器官移植成为可能甚至可行。去年10月，纽约大学朗格尼医学中心的研究者经过基因编辑的猪肾脏，经过大腿血管，移植给了一位脑死亡志愿者，该肾脏在志愿者体外工作了54个小时，这也是异种器官移植领域里程碑式的工作。 随着新技术越来越多，从猪等动物身上获取 异种器官变得越发可能。 撰文 | 纪 十、刘佳仪 2021年1月10日，马里兰大学医学院公开了一则有关异种器官的重要进展。 大卫·贝内特（David Bennett），一名57岁的心脏病患者，没有接受同种器官移植或人工心脏泵的条件，病情危在旦夕。 他在走投无路的情况下，选择了异种器官移植（从猪身上获取心脏），而且他接受手术三天后表现良好。
图片来自University of Maryland School of Medicine 南京医科大学异种移植重点实验室主任戴一凡教授表示，这是“非常重要的进展”。 去年，美国总共有4.1万多人接受了器官移植，很显然，器官移植需求巨大，而如果异种器官移植被证明可行，那么更多的人未来会选择这一条路。 事实上，上个世纪初在动物身上寻求器官供体的尝试就开始了，但各种移植试验都以失败告终。因为异种器官移植较同种会具有更严重的排异反应，而且，猪身上的器官携带多种病毒，接受移植的对象存活时间很短。 如今，随着基因编辑技术走向成熟，研究者使用CRISPR/Cas9技术使得猪身上的器官不携带病毒，且器官的免疫反应可以用各种药物进行抑制，因此异种器官移植从幻想变成了现实。 不过，关于贝内特这名患者的康复情况，我们还需持续跟踪观察。异种器官移植的成功是史无前例的，一旦患者后续身体各项指标保持在正常水平并顺利出院，就证明猪能够成为人类器官的丰富供体。 01 人体的“零部件”坏了，如何进行维修 随着现代科学的进步，人类解决医学问题大为提高，对器官移植的需求也越来越大。虽然我们已从皮肤到关节，甚至心脏都可以进行移植，但还是有诸多部位不可更换，例如头颅，近年来，有关头颅移植的话题议论纷纷，虽然在小鼠或猴子身上曾实现过头颅移植，但它们仅存活很短的时间，算不上成功。意大利卡纳维罗医生一直想将其应用于人身上，显然这一手术极具风险。 另一个显著不同的是，人体器官的移植需要考虑移植的器官与其他器官协调，以及与受体（需要移植器官的一方）的血液循环系统和免疫系统相匹配，否则移植的器官很容易引起强烈的免疫排斥反应而坏死，甚至造成器官移植的受体死亡。这与汽车的零部件维修大不一样。 随着全球各国老龄化的到来以及医学技术的进步，器官移植需求进一步加大。 器官移植可以分为三类：自体移植、同种移植以及异种移植： 所谓自体移植，是通过将组织和器官从身体的一个部分移植到另一部分，例如我们常见的自体皮肤移植。这种移植不受免疫排斥的影响； 同种移植，移植发生在同一物种不同个体间，由于不同个体在免疫系统上存在差异，所以同种移植在手术时需考虑免疫排斥反应； 异种移植，即器官移植发生在不同种类的物种之间，通常来说这两个物种亲缘关系（进化上的种属关系）较近，否则移植的器官难以成功。异种移植也会有强烈的免疫排斥反应发生。 以上三种不同的器官移植类型，会带来生理功能不匹配、新的传染病以及移植排斥等方面的风险，前两个风险，我们较容易控制，但免疫排斥仍是器官移植，尤其是异种器官移植的难点。 通常情况下，接受器官移植的个体需要服务免疫抑制剂，如环孢素、皮质类固醇、硫唑嘌呤等，这些药物无一都指向了器官移植受体的免疫细胞，抑制剂通过抑制淋巴细胞的活化或增殖，从而抑制器官移植过程中的免疫排斥反应，增加器官移植成功的概率。 02 “维修”人体的零部件从何而来？ 目前，器官移植供体在世界范围内都比较紧缺，显然单靠从人身上获取，难以满足市场需求，这必须从其他物种身上获得对器官的需求。这就是我们今天讲述的重点内容，如何进行器官的异种移植? 异种器官移植早在现代医学技术出现前，就存在于具有先见的医生脑海中，但是这一想法在当时过于前卫，以至于最后均已失败而告终。最早的异体器官移植手术可追溯到大约300年，那时候没有动物临床试验一说，医生一上来就开始在患者身上进行实践，所以失败率高，死亡风险大。但是这些先行者的实践仍具价值，因为他们启迪后来者如何攻克异种器官移植面临的困境。
二师兄成为理想的器官来源 上世纪初，医生也加大了对异种器官的探索，一名叫Princeteau的医生，曾将兔子的肾脏移植到肾脏发育不全的小孩体内。随后，其他医生们也开始从山羊、猪以及灵长类动物身上寻找人类器官的来源。 1984年，一名小女孩因为先天性左心室发育不全，而采用移植狒狒的心脏，但是在心脏手术成功移植后的第21天，小女孩还是以死亡告终，因为血型不匹配，狒狒携带罕见的O型血，与人类的O型血并不匹配。 这些尝试最终均以失败而告终，因为人体对异种器官的强烈免疫反应，足以让他们死亡。 通过在山羊、狒狒、兔子、狗身上的一轮失败实验后，人类探索的步伐并未止步，来源丰富的猪自然而然受到人们的关注，并成为理想的器官供体来源。对于很多人来说，憨态可笑的猪是可能是宠物，也是人类肉食的主要来源，但在医学专家看来，猪会是理想的器官移植的主要来源。因为猪身上的很多器官大小，如心脏、肾等跟人差不多大小，这也意味着其发挥的功能作用，比较类似。但我们能否直接从猪身上取出相应的器官，移植到人身上呢，显然这样做是不行的。
人和猪身上的器官大小比较，图片来自nai500.com
研究者从基因修饰的猪身上，取出的肺，图片来自nature.com 这主要是考虑到两个方面的因素： 第一、还是免疫排斥反应。我们身体中的免疫器官如同永不知疲倦的卫士一样，它们时刻检查身体中外来的成分，这些成分既可以是细菌、病毒，也可以是外来的器官、组织。如果移植的器官未经进行免疫同源化，很容易会引起我们自身的免疫细胞的杀伤，最终导致器官移植失败； 第二、移植器官是否存在病毒，由于猪自身携带诸多病毒，其身上的器官同样携带有病毒。如果移植猪的器官，显然在一开始就应“剔除”病毒？接下来，我们该如何做呢？ 03 如何让猪成为理想的器官供体来源 解决这一问题，需要利用到当下生命科学领域，最为热门的一门技术：CRISPR/Cas9技术。我们对猪的基因进行编辑，从而减少猪器官上携带病毒。
如何通过基因编辑技术实现安全的器官移植，图片来自eGenesis.com 目前，国内外有不少公司专门通过基因编辑猪为患者提供安全有效的抑制细胞、组织或器官。 04 从异种器官移植到PDX动物模型的构建 由异种器官移植近年来在医学以及临床研究领域，衍生了一种非常有价值的动物模型，这种就是肿瘤移植模型（Patient-derived xenograft）。通过在实验动物（通常是小鼠或大鼠）身上“种植”人体身上的不同肿瘤组织，从而在体外模拟肿瘤发生、发展过程，再通过给予这些疾病模型动物不同剂量以及品种的药物，从而找到最佳的药物治疗方案。
人体的肿瘤组织移植到小鼠身上，构建疾病模型 与此同时，PDX动物模型为患者的疾病分子分型带来极大的推动，让医生能够给予更好的治疗方案，同时它们也推动了药物研发进程，通常新药研发出来，我们需要在人源化的PDX动物身上进行试验，从而取得药物的有效性数据。 这是发生在实验动物身上的“器官移植”，但是它与人类的健康息息相关。这些试验动物牺牲自己的健康，为正确诊断人类疾病带来福祉。 从猪身上获得人类所需的器官，虽然非常美好，但正如前文所述，异种器官移植风险极大，所以任何的器官移植手术需要慎重考虑，充分考虑其对患者的益处和风险，正如世界卫生组织表示，确保在批准移植之前，管理当局对任何临床实验或程序的风险和潜在益处，进行恰当的权衡。 关注抗体圈公众号，回复关键字“2022”， 即可获取100个新靶点相关研究 Excel表格下载方式 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。 |
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