三阴性乳腺癌的免疫治疗，一文搞定！

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌（TNBC）约占一切乳腺癌的 15%～20%，确诊时常常已处于晚期，恶性水平高、侵袭性强、复发率高，因其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体 2（HER2）均为阴性，缺乏相应的内分泌治疗及靶向治疗，5 年生存率低于 30%。近年来随着对肿瘤分子机制的深化探求，免疫检查点抑止剂逐步成为 TNBC 的新型治疗伎俩。

免疫治疗位置突显

TNBC 相较于其他亚型乳腺癌，具有共同的分子特性，更合适免疫治疗：

PD-L1 高表白：TNBC 的 PD-L1 表白水平更高，在早期 TNBC 中为 19%；

肿瘤突变负荷高：TNBC 常常存在更多基因突变，如 BRCA 突变、EGFR、VEGF 等，均高于其他乳腺癌亚型；

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）多：T 细胞浸润与患者更好的预后相关，而 TNBC 与其他亚型乳腺癌相比 TILs 水平增高。

免疫单药治疗

TNBC 固然具有较高的肿瘤突变负荷及 PD-L1 表白、较多的 TILs，但无论是早期还是晚期 TNBC，免疫抑止剂单药治疗有效率均较低，客观缓解率（ORR）从未选择人群的 5% 到一线 PD-L1 阳性人群的 23% 不等，暂不引荐免疫抑止剂单药运用。

• I 期 JAVELIN 研讨显现 PD-L1 抑止剂阿维鲁单抗（Avelumab）在 168 例乳腺癌患者中的总体 ORR 为 4.8%；在 58 例 TNBC 患者中，PD-L1 ≥ 10% 及 ＜ 10% 两组患者的 ORR 分别为 44.4% 和 2.6%。

  
  

• Ib 期 KEYNOTE-012 研讨显现 PD-1 抑止剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药在 32 例 PD-L1 阳性患者中的 ORR 为 18.5%。

  
  

• II 期 KEYNOTE-086 研讨显现帕博利珠单抗治疗 PD-L1 阳性的晚期 TNBC 一线治疗有效率为 21.4%，三线及以上治疗的有效率仅为 5.3%。

  
  

• Ⅲ 期 KEYNOTE-119 研讨归入既往接受 1～2 种系统性治疗的晚期 TNBC，初步剖析显现帕博利珠单抗单药治疗在 ORR、无停顿生存期（PFS）和总生存期（OS）上均无显著改善。

  
  

免疫分离化疗

早期 TNBC 治疗：

• 帕博利珠单抗分离化疗

  
  

KEYNOTE-522 是首个探求在早期 TNBC 患者新辅助/辅助化疗中参与帕博利珠单抗治疗疗效的前瞻性Ⅲ期临床研讨，入组 1174 例既往未经治、非转移性、T1c/N1-2 期或 T2-4/N0-2 期 TNBC 患者，按 2:1 比例随机入组至帕博利珠单抗组或安慰剂组（紫杉醇 + 卡铂 4 周期，序贯阿霉素或表阿霉素 + 环磷酰胺 4 周期），术后患者接受辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗 9 周期或至肿瘤复发或不可耐受的毒性。

经过中位 39.1 个月随访，两组无事情生存（EFS）分别为 84.5%、76.8%。保险性数据与各药物既往毒性谱分歧，辅助帕博利珠单抗期间免疫相关 AE 的发作率为 10.2%、其中 3 级及以上的发作率为 2.9%。

基于该研讨结果，FDA 已批准帕博利珠单抗分离化疗用于高危早期 TNBC 患者。

• 阿替利珠单抗分离化疗

  
  

IMpassion031 是旨在评价 PD-L1 抑止剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）分离化疗在早期 TNBC 新辅助治疗中的疗效战争安性的多中心、随机、双盲的 Ⅲ 期临床研讨，入组 333 例未经治的 Ⅱ~Ⅲ 期 TNBC 患者，1:1 随机分组，分别接受 12 周阿替利珠单抗/安慰剂分离白蛋白紫杉醇，序贯 8 周阿替利珠单抗/安慰剂分离多柔比星 + 环磷酰胺，随后一切患者中止手术，对病理完整缓解中止评价。

结果显现，与安慰剂组相比，意向性治疗（ITT）人群中阿替利珠单抗组的病理学完整缓解（pCR）率进步 16.5%（57.6% vs. 41.1%，P = 0.0044），PD-L1 阳性患者 pCR 率进步 19.5%（68.8% vs. 49.3%，P = 0.021）。保险性方面，新辅助治疗期间，阿替利珠单抗组与安慰剂组治疗相关 3~4 级不良反响发作率无明显差别（56.7% vs. 53.3%）。

该研讨显现，无论 PD-L1 表白如何，阿替利珠单抗分离化疗能显著进步早期 TNBC 的 pCR 率，且保险性良好。

晚期 TNBC 一线治疗：

• 阿替利珠单抗分离白蛋白紫杉醇

  
  

IMpassion130 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床研讨，旨在评价阿替利珠单抗分离白蛋白紫杉醇一线治疗部分晚期或转移性 TNBC 的疗效战争安性。该研讨入组 902 例 TNBC 患者，1:1 随机分配，分别接受阿替利珠单抗或安慰剂分离白蛋白紫杉醇治疗，直至疾病停顿或无法耐受。

结果显现，在 PFS 方面，阿替利珠单抗与安慰剂组在 ITT 人群的中位 PFS 分别为 7.2 个月、5.5 个月，在 PD-L1 阳性人群的中位 PFS 分别为 7.5 个月、5.0 个月；在 OS 方面，阿替利珠单抗与安慰剂组在 ITT 人群的中位 OS 分别为 21.0 个月、18.7 个月，在 PD-L1 阳性人群的中位 OS 分别为 25.4 个月、17.9 个月。在保险性方面，阿替利珠单抗组耐受性良好，未发作新的不良事情。

基于该研讨结果，2019 年 3 月，FDA 批准阿替利珠单抗分离白蛋白紫杉醇用于 PD-L1 阳性的不可手术的部分晚期/转移性 TNBC 的一线治疗。

• 帕博利珠单抗分离化疗

  
  

KEYNOTE-355 是一项评价帕博利珠单抗分离化疗对比化疗用于一线治疗既往未经治疗的部分复发性不可手术或转移性 TNBC 的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床研讨，入组 847 例患者，按 2∶1 的比例随机分为两组：帕博利珠单抗 + 化疗组 566 例、安慰剂 + 化疗组 281 例，化疗计划包含白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨/卡铂。

结果显现，中位随访 44.1 个月，帕博利珠单抗 + 化疗组与安慰剂 + 化疗组相比，总体人群的中位 OS 分别为 17.2 个月、15.5 个月；在 PD-L1 综合阳性评分（CPS）≥ 10 亚组中分别为 23.0 个月、16.1 个月；在 CPS ≥ 1 亚组中分别为 17.6 个月、16.0 个月。

基于该研讨结果，FDA 同样已批准帕博利珠单抗分离化疗作为 PD-L1 阳性晚期 TNBC 的一线治疗。此外，相较于上述 IMpassion130 研讨只归入了白蛋白紫杉醇一种化疗计划，KEYNOTE-355 研讨涵盖更多化疗计划（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨/卡铂），为晚期 TNBC 提供更多治疗选择。

「双免」计划

早期 TNBC 新辅助治疗：

• 纳武利尤单抗分离伊匹木单抗

  
  

II 期 BELLINI 研讨归入 31 例Ⅰ~Ⅲ期 TNBC 患者，分别接受 PD-1 抑止剂纳武利尤单抗（Nivolumab）或纳武利尤单抗 + 低剂量 CTLA-4 抑止剂伊匹木单抗（Ipilimumab）（1 mg/kg）新辅助治疗。

2022 年 ESMO 大会讲演的初期结果显现，治疗 4 周后，7/31（23%）患者呈现明显的部分缓解（PR），其中接受纳武利尤单抗治疗的患者中有 3/16 例（19%）抵达 PR，接受纳武利尤单抗 + 低剂量伊匹木单抗治疗的患者有 4/15 例（27%）抵达 PR。在免疫治疗后中止手术的 3 例患者中，1 例抵达 pCR，1 例接近 pCR。保险性方面整体可控，只需 6% 的患者呈现 3~4 级不良事情。

此外，部分研讨显现高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与早期 TNBC 的良好预后相关。在上述 PR 的 7 例患者中，有 3 例患者 TILs 高表白，4 例 TILs 中表白，而 TILs 低表白患者中没有患者抵达 PR，这提示 TILs 有助于预测新辅助免疫治疗的疗效，为 TNBC 未来精准免疫治疗指引方向。

免疫分离靶向治疗

随着越来越多的靶向药物逐步面世，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑止剂、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路抑止剂、雄激素受体抑止剂、滋养层细胞膜抗原 2（TROP2）、丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑止剂、热休克蛋白 90（HSP90）抑止剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑止剂、ADC 药物、肿瘤疫苗、溶瘤病毒和过继免疫疗法（TIL、CAR-T）等，探求免疫分离靶向治疗将是未来研讨的方向。

免疫分离 PARP 抑止剂

TOPACIO 是首个探求帕博利珠单抗分离 PARP 抑止剂（尼拉帕利）治疗晚期 TNBC 的 II 期临床研讨，归入 55 例 TNBC 患者。结果显现，帕博利珠单抗分离尼拉帕利治疗的 ITT 人群中 ORR 为 21%；在 15 例 BRCA 基因突变的患者中 ORR 高达 47%，中位 PFS 为 8.3 个月。

MEDIOLA 是一项探求 PD-L1 抑止剂度伐利尤单抗（Durvalumab）分离 PARP 抑止剂（奥拉帕利）治疗多瘤种的多中心、开放标签、I/II 期临床研讨。在 BRCA 突变的晚期 TNBC 患者中德瓦鲁单抗分离奥拉帕利的 ORR 为 63%，中位 PFS 为 9.2 月，中位 OS 为 21.5 个月。

免疫分离 TROP2-ADC 药物

2022 年 ESMO 大会上报道的Ⅰb/Ⅱ期 BEGONIA 多「篮子」研讨显现，度伐利尤单抗分离新型 TROP2-ADC 药物 Dato-DXd 一线治疗晚期 TNBC 得到了良好的缓解率战争安性。在 27 名可评价反响的患者中 ORR 可达 74%，20 例抵达 PR/CR，其中 CR 2 例（7%），PR 18 例（67%）。

免疫分离 MEK 抑止剂

II 期 COLET 研讨探求了阿替利珠单抗分离 MEK 抑止剂考比替尼和紫杉烷的三药计划在 63 例初治部分晚期或转移性 TNBC 患者中一线治疗的疗效战争安性。结果显现，阿替利珠单抗分离考比替尼和紫杉醇组的 ORR 为 34.4%；阿替利珠单抗分离考比替尼和白蛋白紫杉醇组的 ORR 为 29.0%；两组中位 PFS 分别为 3.8、7.0 个月。

免疫分离 AKT 抑止剂

2019 年一项 Ib 期研讨显现，阿替利珠单抗分离 AKT 抑止剂 Ipatasertib 和紫杉类药物在 26 例转移性 TNBC 一线治疗中的 ORR 率高达 73%，且疾病缓解不受 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变状态和 PD-L1 表白的影响。目前Ⅲ期研讨 IPATunity170 正在中止中，旨在探求阿替利珠单抗分离 Ipatasertib 和紫杉类药物晚期 TNBC 一线治疗中的疗效。

同样的，上述 BEGONIA 多「篮子」研讨还包含 3 个免疫分离治疗的队列，分别为度伐利尤单抗 + AKT 抑止剂（Capivasertib）+ 紫杉醇、度伐利尤单抗 + CD73 单抗（Oleclumab）+ 紫杉醇、度伐利尤单抗 + T-DXd，该研讨正在中止中，目前只发布了度伐利尤单抗+ Dato-DXd 队列的结果。

• 审核专家

  
  

小结

TNBC 治疗固然艰难重重，仍存在很多亟待处置的问题，但是随着免疫治疗、靶向治疗及分离治疗的不时深化探求，越来越多的新型有效治疗伎俩正在改善 TNBC 的结局。

作者：黄玉庭；审核：李薇

排版：景胜杰；题图：站酷海洛 PLUS

投稿：jingshengjie@dxy.cn

参考文献：

1、Keenan T E , Tolaney S M . Role of Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN, 2020, 18（4）:479-489.

2、Schmid P., Adams S., Rugo H.S., et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-NegativeBreast Cancer.

3、Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386（6）:556-567.

4、Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer（IMpassion031）: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020;396（10257）:1090-1100.

5、Emens LA, Adams S, Barrios CH, et al. First-line atezolizumab plus nab-paclitaxel for unresectable, locally advanced, or metastatic triple-negative breast cancer: IMpassion130 final overall survival analysis. Ann Oncol. 2021 Aug;32（8）:983-993.

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