替格瑞洛对腺苷的影响及临床意义

替格瑞洛对腺苷的影响及临床意义

Effect of Ticagrelor on adenosine and its clinical significance

郑丽 张亚同 刘德平

作者单位：100074 北京，中国航天科工集团七三一医院药剂科（郑丽）；100730 北京医院药学部（张亚同），心内科（刘德平）

通讯作者：刘德平，电子信箱：lliudeping@263.net

替格瑞洛(ticagrelor)属于直接、可逆性分离的P2Y12受体拮抗剂[1]，作用于二磷酸腺苷(ADP)位点上，阻滞与之耦联的血小板膜糖蛋白Ⅱb /Ⅲa与纤维蛋白原分离，从而抑止血小板汇集[2,3]，其共同的药效学及药动学特性使越来越多急性冠状动脉综合征(ACS)患者获益。P2Y12受体属于ADP受体的一种，是ADP诱导血小板汇集反响的主要受体。近来研讨发现，替格瑞洛能抑止细胞内腺苷再摄取，增加腺苷半衰期及血浆浓度，起到维护心肌、增加冠状动脉血流、抑止血小板汇集等作用[4]。与此同时替格瑞洛带来的不良反响也与腺苷血浆浓度的变更有关系[5,6]。由此可知，替格瑞洛的临床作用及不良反响均与其对腺苷代谢的影响有关系。

本文拟就替格瑞洛能影响腺苷的代谢及其所表白的相应的生物学效应和临床特征中止综述，为临床合理用药提供参考。

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腺苷的生物学效应

腺苷经过与G蛋白耦联受体相互作用发挥其生物学作用，目前发现存在4型：A1、A2a、A2b和A3。其中A1受体和A3受体与抑止腺苷酸环化酶的Gi分离，从而减少细胞内cAMP，而A2a受体和A2b受体与刺激腺苷酸环化酶的Gs分离，增加细胞内cAMP。其中，A2a是高亲和力受体、A2b是低亲和力受体。腺苷的生物学效应与这4型受体的激动有密切关系：(1)腺苷对心脏的影响：腺苷与心脏上的A1受体分离，对心脏产生负性变时作用、负性变传导作用和负性变力作用。另外腺苷还能扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，还能削弱儿茶酚胺类递质对心脏的兴奋作用，并能减少去甲肾上腺素的释放，发挥着普遍的心脏维护作用[7,8,9]。Singh等[10]报道，PCI术后患者冠状动脉内给予腺苷，能够减少主要不良知血管事情的发作率。此外，冠状动脉内大剂量给予腺苷或者连续静脉注射腺苷能够减少患者PCI术后的心肌梗死面积[11]。(2)腺苷对血小板的影响：在血小板富集的血浆中腺苷是一种有效的血小板汇集抑止剂，主要经过A2a受体抑止血小板活化，少部分经过A2b受体抑止血小板活化[12]。但是在应激条件下，A2b对腺苷介导的血小板抑止作用增强[13]。(3)腺苷对觉得神经中枢的影响：腺苷经过A1受体和A2a受体刺激介导呼吸艰难的肺部迷出神经纤维[14]，招致患者呈现呼吸艰难的不良反响。

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替格瑞洛抑止红细胞内的腺苷摄取

腺苷主要是ADP或ATP经过核苷酸酶代谢产生的嘌呤核苷；细胞应激(如损伤，缺血/再灌注或炎症)时其血浆浓度水平升高[15]。腺苷经过非钠离子依赖性均衡核苷转运体(ENT1/2)和钠离子依赖性集中核苷转运体(CNT2/3)[4]疾速被细胞吸收。胞内腺苷经过腺苷脱氨酶代谢为肌苷或经过腺苷激酶转化为腺嘌呤核苷酸[15,16]。由于腺苷的摄取和代谢相当疾速，使得胞外腺苷仅具有几秒的半衰期[17]，因而能够经过抑止腺苷转运入细胞而延长其半衰期，增加腺苷的血浆浓度。

大量研讨结果表明，替格瑞洛能够抑止细胞摄取腺苷[3,4,5]。为了讨论替格瑞洛抑止的通道类型，Armstrong等[4]对人类ENT1、ENT2、CNT2和CNT3通道中止细胞转染，结果证明替格瑞洛仅在表白ENT1的细胞中抑止腺苷的摄取，增加腺苷的血液浓度。

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替格瑞洛的临床获益与腺苷的关系

3.1替格瑞洛增加腺苷介导的血管作用

Van Giezen等[3]经过动物实验发现，替格瑞洛剂量依赖性地增加了犬模型的冠状动脉中腺苷介导的部分血流量。Wittfeldt等[18]在健康人体中中止了双盲、安慰剂对照和交叉实验，40名健康受试者随机分到安慰剂组和替格瑞洛组，在冠状动脉内注入不同剂量腺苷，结果表明替格瑞洛组冠状动脉血流速度较安慰剂升高15%(P＝0.008)。Alexopoulos等[6]经过研讨发现，将56例PCI术后非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)患者随机分红两组：一组口服替格瑞洛(90 mg 2次/d，15 d)，另一组口服普拉格雷(10 mg 1次/d，15 d)，结果表明替格瑞洛较普拉格雷显著增加患者冠状动脉血流速度。

3.2替格瑞洛增加腺苷对血小板汇集的抑止作用

Nylander等[5]体外实验研讨表明：替格瑞洛可增强腺苷介导的对健康受试者和具有严重P2Y12受体缺陷的患者的抗血小板汇集作用。腺苷主要经过A2aR发挥抗血小板的活化及汇集作用，间接表明替格瑞洛增强腺苷介导的抗血小板作用主要经过A2aR起作用的。

3.3替格瑞洛增加腺苷介导的心脏维护作用

Wang等[19]动物实验研讨报道在犬的冠状动脉血栓模型中，运用组织纤溶酶原激活物(tPA)的基础上分别分离运用替格瑞洛和氯吡格雷，表明替格瑞洛组较氯吡格雷组能显著减少犬的心肌梗死再灌注后的坏死面积，使再灌注时间延长，结果表明替格瑞洛的心脏维护作用与能否拮抗P2Y12受体无关。在PLATO研讨[1]中共归入18 642例急性冠状动脉综合征(ACS)患者，研讨结果表明：替格瑞洛较氯吡格雷能显著降低主要心血管不良事情的发作率(9.8%比11.7%，P<0.001)，替格瑞洛组接受经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗的患者支架内血栓风险显著降落(1.3%比1.9%，P<0.001)，并且不会增加主要出血风险。Bonello等[20]报道将60例中高危非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者，随机分组并分别给予替格瑞洛和氯吡格雷治疗，结果证明替格瑞洛组较氯吡格雷组能显著增加患者血浆腺苷浓度，增强心肌维护作用。Nanhwan等[21]报道将49只大鼠，随机分红两组，一组给予替格瑞洛[0、75、150、300 mg·kg-1·d-1]，另一组给予氯吡格雷[30或90 mg·kg-1·d-1]，治疗7 d，并同时行30 min冠状动脉结扎及24 h再灌注，结果表明替格瑞洛较氯吡格雷显著减少大鼠心肌梗死面积，而该心肌维护作用却能被腺苷受体拮抗剂完整逆转。

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替格瑞洛的不良反响与腺苷的关系

4.1替格瑞洛惹起的呼吸艰难

在PLATO研讨[1]共归入18 000多例ACS患者，结果显现替格瑞洛组构成呼吸艰难的发作率为13.8%，氯吡格雷组为7.8%。替格瑞洛惹起的呼吸艰难呈剂量相关性，普通在服药早期呈现，病症轻度到中度，停药后消逝[22]。Wittfeldt等[18]研讨发现，将40名健康受试者随机分到安慰剂组和替格瑞洛组，分别给予180 mg 1次/d的替格瑞洛和相同剂量的安慰剂，随着输入腺苷剂量的不时增加，替格瑞洛组呼吸艰难发作率的水平明显高于安慰剂组。Burki等[23]发现，替格瑞洛能够增加血液中腺苷浓度水平，从而影响腺苷受体，经过刺激肺部迷出神经C纤维惹起呼吸艰难。

Caldeirad等[24]对替格瑞洛惹起的呼吸艰难的讲演中止了系统剖析整理，表明运用可逆性P2Y12受体抑止剂替格瑞洛的患者发作呼吸艰难的风险要比运用P2Y12受体非可逆性抑止剂(如普拉格雷、氯吡格雷)的患者高约两倍。几种P2Y12受体抑止剂惹起呼吸艰难的区别见表1。替格瑞洛、坎格雷洛和依利格雷都能显著增加患者呼吸艰难的觉得，且都属于可逆性P2Y12受体抑止剂。另外替格瑞洛还有抑止腺苷摄取的作用，所以关于其惹起的呼吸艰难的缘由不能肯定为抑止腺苷的摄取构成，也有可能与可逆性分离P2Y12受体有关[25]。替格瑞洛惹起呼吸艰难多在用药后早期发作，大部分可自行缓解，患者的肺功用指标也未遭到显著影响，约0.9%的患者因呼吸艰难停药[26]。近来研讨表明，能够经过静脉注射腺苷拮抗剂茶碱来缓解替格瑞洛惹起的呼吸艰难[18]。TROCADERO实验作为一项正在中止的研讨将有效评价另一种腺苷拮抗剂咖啡因能否在不影响替格瑞洛抗血小板汇集的状况下缓解替格瑞洛惹起的呼吸艰难[27]。但是，目前临床依旧缺乏有效且成熟的措施来治疗替格瑞洛惹起的呼吸艰难，希望TROCADERO实验最终能为替格瑞洛惹起的呼吸艰难指出明白的治疗计划。

表1 抗血小板汇集药物惹起呼吸艰难的区别

4.2替格瑞洛惹起的心动过缓

PLATO研讨[28]动态心电图亚组对2 908例患者的心电图监测发现，替格瑞洛组发作室性停搏的患者高于氯吡格雷组。近来，有很多关于运用替格瑞洛惹起的心房哆嗦、房室传导阻滞等不良反响的报道[29,30]。替格瑞洛招致血浆腺苷浓度增加能够作为惹起患者心动过缓的一种解释，但是腺苷主要影响房室的传导，而替格瑞洛惹起的病变主要来自窦房结；另一种推测机制是由于P2Y12抑止剂能直接影响心脏的自律性或传导[28]。

4.3替格瑞洛惹起尿酸水平升高

PLATO研讨[1]表明，替格瑞洛组患者的血清尿酸水平高于氯吡格雷组，为进一步证明这个结论，Butler等[31]对24例女性健康意愿者中止随机、交叉、安慰剂对照实验，结果显现替格瑞洛能使受试者尿酸水平明显增加。Bonaca等[32]研讨结果表明，长时间运用替格瑞洛的患者患痛风的概率较安慰剂组增加1.48～1.77倍。

该不良反响发作可能与两个方面有关系：首先，替格瑞洛及其代谢产物分子成分中均含有嘌呤，人体内嘌呤主要经肝脏内氧化成尿酸，后经肾脏排泄，但是替格瑞洛及其代谢产物不经肾脏途径排泄[33]，口服替格瑞洛后，人体相当于在某种水平上增加了外源性嘌呤，而肾脏对其排泄少，招致嘌呤浓度水平增加，这或许是服用替格瑞洛后尿酸水平增加的一种解释。其次，替格瑞洛抑止红细胞内腺苷的摄取，增加体内腺苷血浆浓度，间接使腺苷的代谢产物尿酸增加[34]。

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结论

大量研讨表明，替格瑞洛除拮抗P2Y12受体之外，还能抑止腺苷的细胞摄取。替格瑞洛主要经过ENT1抑止腺苷的细胞内摄取，增加腺苷的血液浓度，增加了腺苷介导的心肌维护、抑止血小板聚聚以及扩张冠状动脉的生物学效应。该作用曾经逐步遭到关注，ACS患者死亡率的降落、动物实验研讨的心肌维护作用以及缺血再灌注损伤心肌梗死面积的降落都与替格瑞洛介导的腺苷作用有关系。固然替格瑞洛惹起的腺苷浓度增加会招致很多不良反响，但是在运用时只需留意监测临床相关的指标，替格瑞洛的临床获益较其带来的不良反响要远远显著。

参考文献（略）

本文来源：郑丽, 张亚同, 刘德平. 替格瑞洛对腺苷的影响及临床意义 [J]. 中国心血管杂志,2017,22(3): 227-230.