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揭秘幕后“黑手”

2022-12-6 14:12| 发布者: 夏梦飞雨| 查看: 100| 评论: 0

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简介：春日渐暖，百花争放。生命的坚韧，抵御着一波波的考验，在与疾病争分夺秒的抗争中，医务人员不畏险阻，砥砺前行，充沛发挥集体聪慧，攻艰克难，为病友谋福利。复旦大学隶属中山医院风湿免疫科姜林娣主任领衔团队继续 ...

揭秘幕后“黑手”

春日渐暖，百花争放。生命的坚韧，抵御着一波波的考验，在与疾病争分夺秒的抗争中，医务人员不畏险阻，砥砺前行，充沛发挥集体聪慧，攻艰克难，为病友谋福利。复旦大学隶属中山医院风湿免疫科姜林娣主任领衔团队继续竭诚分享病例，共勉共进。

揭秘幕后“黑手”

基本信息

患者，男，65岁，农民

病史特性

1. 主诉：手指紫绀、肿胀伴疼痛2年，加重1周余。

2. 扼要病史：2019年起呈现冬季受凉后手指紫绀，伴有刺痛感，保暖后紫绀消逝，发作约1-2次/年。2021-12-27受凉后左手点状黑斑，逐步展开为双手末端紫绀、肿胀伴疼痛，甲床发白，皮温降落，左手较严重。承认特殊食物、药物应用史、特殊药物接触史，无咳嗽、咳痰、发热、畏寒。外院查D-二聚体:0.74mg/L，双上肢双下肢动静脉B超：双下肢动脉细小斑块构成。诊断为“血管痉挛”，予解痉、扩血管、抗凝、保暖等治疗。

3. 既往史：高血压病史9年，服用降压药，目前血压130-140/80-90mmHg；9年前脑卒中史，后右上肢瘫痪、右下肢跛行；承认糖尿病病史。

4. 个人史：抽烟史40年，约10支/天，已戒烟9年。

5. 体魄检查：BP：132/81mmHg，全身浅表淋巴结无肿大；双手末端紫绀、双侧手指及左足第二趾坏死，部分皮肤呈黑色，质硬，肿胀伴压痛，甲床发白，皮温降落，左手较严重，右足第一足趾坏疽。

揭秘幕后“黑手”

6. 辅助检查

三大常规：Hb 77g/L↓ ，MCV 96.5fL↓ ，MCH 29.7pg↓，PLT 455×10^9/L↑；尿RBC 5/μL，尿蛋白±；粪OB +；

血生化：BUN 8.9mmol/L↑，Cr 127μmol/L↑，UA 538μmol/L↑，eGFR 51ml/min/1.73m2↓，A/G 35/42 g/L；

炎症指标：ESR ＞120mm/H↑，hs-CRP 44.4mg/L↑；

出凝血项目：纤维蛋白原 686mg/dL↑，D-二聚体 0.96mg/L↑，蛋白C活性 113.6%，蛋白S活性 33.6%↑，狼疮抗凝物比值1.4↑；

自身抗体：抗β2-GP1 抗体71.4RU/mL↑，aPL（-），抗核抗体 (－)、抗ENA抗体阴性、抗-双链DNA抗体、抗自免肝抗体、ANCA均阴性；

特定蛋白：IgM 14.11g/L↑，IgG 19.45g/L↑；κ轻链 6.36g/L↑， λ轻链 2.05g/L；补体正常；

血清免疫固定电泳（+），见IgM-κ带；

铁代谢：Fe 9.9μmol/L↓，UIBC 28μmol/L↓，TIBC 38μmol/L↓，TS 26%，TRF 1.78g/L↓，Ferritin 212ng/mL；

上下肢动脉彩超：双上肢动脉轻度粥样硬化，双下肢动脉血流通畅；

腹部超声：胆囊腺肌症；肝囊肿；前列腺稍大；双肾段间动脉阻力升高；甲状腺双侧叶增生结节；

心电图：窦性心律；逆钟向转位；

心脏彩超：左房增大。

病例剖析

要点回想

病史小结

65岁男性，肢端紫绀、坏疽，肿胀伴疼痛2年，加重1周余
既往有脑梗史，存留后遗症
慢性病贫血
急性反响物（ESR、CRP）升高
此次肾功用不全，CKDIII期
高凝状态
血清球蛋白（IgM、IgG）升高
M蛋白血症：免疫固定电泳+，见IgM-κ链，M蛋白浓度0.7g/L
抗 β2-GP1抗体升高、外周血中检测到少量LA
四肢动静脉血流通畅

鉴别诊断——坏疽病因

抗磷脂综合征：末梢血栓构成致手指坏疽，既往有脑梗史，抗β2-GP1抗体升高，LA+，D二聚体升高，提示有本病可能；固然上下肢动脉彩超未见血栓构成，但关于手指末梢血管病变超声不敏感。由于患者血沉、CRP升高，免疫球蛋白显著升高，需求病因排查。
冷球蛋白血症：受凉后呈现肢端紫绀、坏疽，ESR↑、CRP↑、高凝状态、血清球蛋白升高、M蛋白血症、肾功用不全，提示冷球蛋白血症可能。

其他需求鉴别的是：

急性感染：患者无发热，无感染毒血病症，无慢性感染病史，WBC、Neu%、PCT正常，肝炎标记物、EBV-DNA、G实验等阴性，故不思索。
糖尿病周围血管病：承认糖尿病病史、空腹血糖正常、HbA1C正常，故不思索。
血栓闭塞性脉管炎：多发作在当前或近期烟草运用史的45岁以鲜敌性，急性期反响物、自身抗体、凝血项目检查普通正常或阴性，为排他性诊断。该患者为65岁老年男性，9年前已戒烟，上述实验室检查均有不同水平异常，故暂不思索。

进一步检查：

冷凝集实验阳性：血清放入4℃后约2小时即凝固，复温（37℃）后溶解。

揭秘幕后“黑手”

冷球蛋白血症分型（文献温习）

Ⅰ型

分子构成：在Ⅰ型冷球蛋白血症中，冷球蛋白是单克隆免疫球蛋白，通常为IgG或IgM，少数为IgA或游离Ig轻链。
原发病：法国一项回想性研讨报道了64例有病症的Ⅰ型冷球蛋白患者。56%的患者有血液系统恶性肿瘤，最常见的是Waldenstrm巨球蛋白血症或多发性骨髓瘤；44%的患者为单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。
临床表示：

典型病症和体征与冷沉淀招致的血管闭塞有关，如指端缺血、网状青斑和皮肤坏死。这种表示常常在低温时呈现。
雷诺现象也很常见，假如不治疗基础疾病，严重病例可能会展开为指端坏疽。
皮肤外疾病的发作率为：30%的患者有肾病（多由血栓性疾病惹起），周围神经病变、骨骼肌肉受累少见。冷沉淀比容较高时，可呈现高黏滞血症的病症，包含视力含糊或丧失、头痛、眩晕、眼球震颤、头晕、突发性耳聋、复视、共济失调、认识含糊、痴呆、认识障碍、卒中或昏迷。

实验室检查：

冷凝集实验：常常在24小时内(有时不到90分钟)就能看到沉淀物。
急性期反响物如ESR和CRP升高，而ESR在Ⅰ型冷球蛋白血症中可显著升高。
血清补体异常少见。

混合性(Ⅱ/Ⅲ型)

分子构成：组成的免疫球蛋白不是单一的单克隆免疫球蛋白。
原发病：普通2/3源于结缔组织病(如SLE或单调综合征，后者更少见)，而其他1/3与慢性HCV感染、其他病毒感染(如HBV或HIV)或淋巴细胞增生性疾病有关

Ⅱ型

分子构成：冷球蛋白由具有RF活性的单克隆IgM(或IgG/IgA)和多克隆免疫球蛋白的混合物组成。
原发病：

常与持续性病毒感染有关，特别是HCV感染，并与混合性冷球蛋白血症综合征有关。
其他与Ⅱ型冷球蛋白血症有关的临床状况包含自身免疫性疾病(主要是SLE和单调综合征)、淋巴细胞增生性疾病，有时还包含其他感染如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)和HIV。
大约10%的病例无明白相关疾病，因而称为“原发性”冷球蛋白血症。

Ⅲ型

分子构成：冷球蛋白由多克隆IgG(一切亚型)和多克隆IgM混合物组成。
原发病：常常继发于自身免疫性疾病，但也可能与感染(主要是HCV感染)有关。
临床表示

大多数患者有经典的“Meltzer三联征”：紫癜、关节痛和乏力。紫癜是最常见的表示，通常累及下肢，也可延伸至躯干和上肢。
常伴有全身病症和非特异性病症，如关节痛、乏力和肌痛
皮肤血管炎惹起的可触及紫癜和周围神经病变惹起的觉得改动或削弱。
肾脏受累：通常由免疫复合物惹起。20%-30%的患者存在膜增生性肾小球肾炎。

实验室检查：

冷凝集实验：时间较长，最长需求7日；

Ⅱ型混合性冷球蛋白血症患者的血清中通常存在高浓度的RF。
总溶血性补体(CH50)和早期补体蛋白C1q、C2和C4水平降低，在Ⅱ型冷球蛋白血症中特别明显。
在混合性冷球蛋白血症中，低水平的C4是疾病活动的主要标记。
C3水平普通不受影响或轻度降落。
急性期反响物如ESR和CRP升高。

鉴别诊断——原发病排查

病毒感染：承认慢性传染病病史，且HCV、HBV、HIV均（-）。
系统性红斑狼疮：固然β2-GP1升高、外周血中检测到少量LA，但是患者为老年男性，无该病典型的颧部红斑，ANA阴性，故不思索。
单调综合征：无口干、眼干相关病症，SSA、SSB（-），临床无证据。
血液系统肿瘤：血清IgM升高，免疫固定电泳（+），可能性大，目前浅表淋巴结不大，需求进一步骨穿明白。

进一步检查

骨髓穿刺+活检： (骨髓)造血组织约占骨髓腔面积的55%，造血三系细胞减少，巨核系细胞约占骨髓有核细胞的2%，细胞形态与散布未见异常；有核红细胞与粒系细胞稀少，散在散布，相对比例、细胞形态未见明显异常；小淋巴样细胞明显增生。免疫组化结果示T淋巴细胞不增加，浆细胞数目稍增加，B淋巴细胞明显增加，约占骨髓有核细胞70%，呈CD20+CD23少量+CD5-CD10-CyclinD1-，κ轻链限制性表白，间质浸润或巢片状散布，部分区紧贴骨小梁，伴骨小梁腐蚀破坏，为B系淋巴细胞肿瘤性增生，淋巴浆细胞淋巴瘤累及骨髓可能大。免疫组化：CD235α(红系+),MPO(粒系+),CD61(巨核细胞+),CD5(少量散在+),CD23(少量+),CD34(-),CD20(大部分+),CD79α(大部分+),CD3(少量散在+),CD10(-),CD56(个别+),Cyclin-D1(-),Ki-67(淋巴细胞区3%、造血区45%阳性),TdT(-),CD138(少数+),CD117(个别+),κ(部分+),λ(少数+) 特殊染色：网染(MF-1),铁染色(+),刚果红(-),Masson(-) ；
MYD88突变检测：未检测到突变；
患者未接受PET-CT检查。

目前主要诊断

B细胞淋巴瘤
手足末梢多发坏疽
抗磷脂抗体综合征
高球蛋白血症
高血压1级（中危）
慢性肾脏病3期
中度贫血

治疗

甲强龙80mg ivgtt×7d，续以泼尼松 30mg qd po，辅以护胃、补钙、改善微循环、抗凝等。血液科倡议ZR（泽布替尼分离利妥昔单抗）计划治疗。

参考文献

1.Terrier B, Karras A, Kahn JE, et al. The spectrum of type I cryoglobulinemia vasculitis: new insights based on 64 cases. Medicine (Baltimore). 2013;92(2):61-68.

2.Harel S, Mohr M, Jahn I, et al. Clinico-biological characteristics and treatment of type I monoclonal cryoglobulinaemia: a study of 64 cases. Br J Haematol. 2015;168(5):671-678.

3.Muchtar E, Magen H, Gertz MA. How I treat cryoglobulinemia. Blood. 2017;129(3):289-298.

4.Sidana S, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Clinical presentation and outcomes of patients with type 1 monoclonal cryoglobulinemia. Am J Hematol. 2017;92(7):668-673.

5.Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, Klein M, Seligmann M. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am J Med. 1974;57(5):775-788.

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7.Cacoub P, Saadoun D. Extrahepatic Manifestations of Chronic HCV Infection. N Engl J Med. 2021;384(11):1038-1052.

8.Muchtar E, Magen H, Gertz MA. How I treat cryoglobulinemia. Blood. 2017;129(3):289-298.

9.De Vita S, Soldano F, Isola M, et al. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis. 2011;70(7):1183-1190.

作者简介

作者：

吴思凡，博士，复旦大学隶属中山医院内科基地住院医师，博士期间师从风湿免疫科姜林娣教授，主要研讨方向为大动脉炎的发病机制研讨及临床有效治疗药物的探求。2018年以来发表中英文第一作者论文6篇，其中SCI论著5篇。入选上海市2022年度启明星计划扬帆专项。

中山医院风湿免疫科门诊时间

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