临床内分泌未来篇

这个范畴不是未来，是理想......

闭环胰岛素泵是一个十分值得关注的范畴，但国内的内分泌界都知道这个东西，但似乎只是在等，等精灵落入凡间。

说几个在NEJM上的相关研讨

2016年发表于NEJM（

NEngl J Med 2016 Aug 18）的研讨得出结论，关于型糖尿病妊娠女性，夜间闭环胰岛素给药相较于传感器增强型胰岛素泵能够更好地控制患者血糖。这一非盲、随机、交叉研讨对比闭环泵和传感器增强泵，样本数≤16例。

2018年发表于NEJM（N Engl J Med 2018 Aug 9）的研讨得出结论，闭环系统能显著改善接受非重症医疗的型糖尿病患者的血糖，且不会增加低血糖理论。研讨样本为136例≥18岁的型糖尿病患者。

2019年发表于NEJM（N Engl J Med 2019 October 16）的研讨，展开6个月的随机多中心实验，表明与运用传感器增强型胰岛素泵相比，运用闭环系统与血糖水平在目的范围内的时间百分比较高相关。

2020年发表于NEJM（N Engl J Med 2020 AUG 27）的研讨得出结论，闭环系统可改善型糖尿病儿童的血糖结局。研讨样本为101例6-13岁的型糖尿病儿童

最新的研讨来自于2022年1月NEJM--闭环控制治疗幼儿1型糖尿病患者随机实验，在年幼患者中应用取得胜利......

图片来源：新英格兰医学杂志

共计74例参与者接受了随机分组。参与者的平均（±SD）年龄为5.6±1.6岁，基线糖化血红蛋白水平为7.3%±0.7%。与对照期相比，闭环治疗期血糖水平处于目的范围内的时间百分比高8.7个百分点（95%置信区间[CI]，7.4～9.9）（P＜0.001）。处于高血糖状态的时间百分比的平均校正后差别（闭环-对照）为－8.5个百分点（95% CI，－9.9～－7.1），糖化血红蛋白水平的差别为－0.4个百分点（95% CI，－0.5～－0.3），平均传感器葡萄糖水平的差别为－12.3 mg/dL（95% CI，－14.8～－9.8）（一切比较的P＜0.001）。两种治疗处于低血糖状态的时间相似（P=0.74）。在16周闭环期间，处于闭环方式的中位时间为95%（四分位距，92%～97%）。在闭环期间发作了1起重度低血糖严重不良事情。还发作了1起被以为与治疗无关的严重不良事情。

临床内分泌未来篇 l 2021

新闭环胰岛素系统

编译：陈康

摘要

糖尿病技术的进步推进了自动闭环胰岛素输送系统的延展。一些混合闭环系统曾经商业化，反映了这一不时延展的技术从研讨向临床理论的快速转化，同时逐步转变的是儿童和成人的1型糖尿病管理。本文会触及目前在部分地域曾经在售的闭环系统和正在开发的闭环系统(包含双激素闭环系统)在血糖控制和生活质量方面的支持证据。同时，还会对落入凡间的“DIY”闭环系统进行评论。同时，会对与这些措施的临床采用相关的问题(包含培训)扼要评述，并思索目前可用的闭环系统的局限性和未来有待增强的范畴，以进一步改善糖尿病控制结局以及减少糖尿病管理的担负。

图形摘要

闭环系统的引见和延展

混合闭环胰岛素输送系统正在逐步改动1型糖尿病的临床管理。它们包含皮下佩戴的连续葡萄糖监测设备(CGM或葡萄糖传感器)，与实时响应传感器葡萄糖水平变更的算法进行通讯链接，并调理由胰岛素泵输送的皮下胰岛素输注(

图1

)。

图1 闭环胰岛素输送配置表示图

CGM将有关间质葡萄糖浓度的信息传输至智能手机或可托管于某些胰岛素泵上算法，该算法可转换来自葡萄糖传感器的信息，并计算要输送的胰岛素量。胰岛素泵经皮下完成输送速效胰岛素相似物。胰岛素输送由控制算法实时调理。系统组件之间的通讯是无线的。

CSII，持续皮下胰岛素输注。

固然葡萄糖响应型胰岛素递送的概念曾经存在了50年，但是闭环系统的早期延展遭到很多障碍，好比缺乏精确且牢靠的CGM系统、缺乏可穿戴计算（算法）设备，以及缺乏保险无线通讯协议和当时胰岛素泵设备中的局限性。随着CGM技术的进步，最简单方式的所谓自动胰岛素输送经过“低葡萄糖暂停系统”和“预测性葡萄糖管理系统”完成；在低葡萄糖暂停系统中，当传感器葡萄糖低于指定阈值时暂停胰岛素输送；在预测性葡萄糖管理系统中，当算法预测传感器葡萄糖可能会低于低葡萄糖阈值时暂停胰岛素输送。这些系统可减少低血糖，但有时会以高血糖增加为代价。这些都是迈向全自动胰岛素输送和真正的“人工胰腺”之旅的概念性里程碑式步骤(

图

)。

图2 迈向真正人工胰腺的关键延展里程碑

闭环系统是更复杂的系统，具有响应实时传感器葡萄糖水平和其它输入(例如膳食摄入)来调理胰岛素输送(增加和减少)的控制算法(图)。该算法可顺应个体之间和个体内在胰岛素需求的可变性，并可处置CGM精确性的局限性和皮下胰岛素输注的不精确性。经过实时调整闭环控制参数，使控制算法顺应个体生理条件的变更，有利于优化性能。曾经开发了几种不同类型的控制算法，包含模型预测控制(MPC/modelpredictive control)算法、比例积分微分(proportional integralderivative/PID)控制器和含糊逻辑控制措施(fuzzylogic control approaches)。

MPC算法经过在预先指定的预测时间范围内最小化模型预测的葡萄糖浓度与目的葡萄糖之间的差别来计算胰岛素输送。

PID控制器经过从三个角度评价葡萄糖偏移来调理胰岛素输送:(1)偏离目的葡萄糖(比例重量)；(2)丈量的葡萄糖和目的葡萄糖之间的曲线下的面积(积分重量)；和(3)测得葡萄糖(衍生组分)的变更率。

含糊逻辑措施基于近似规则调理胰岛素输送，以表示糖尿病从业者的经验学问。

图3 混合闭环葡萄糖控制的描画

(a)24h的传感器葡萄糖数据。绿色阴影区表示目的葡萄糖范围(3.9–10 mmol/l)。绿色三角形表示碳水化合物(carbs)的摄入量。

(b)算法驱动的胰岛素输注和手动胰岛素推注。

两幅图中的数据均来自剑桥闭环研讨参与者。

X轴以小时为单位显现时间。

美国FDA于2016年9月批准首个商用闭环系统MiniMed670g(Medtronic，Northridge，CA，USA)用于14岁及以上的1型糖尿病患者。这种混合闭环系统请求用户手动输入餐前胰岛素，并自动在两餐之间和隔夜自动输送胰岛素。其他几种混合闭环系统也已商业化，并越来越多地用于1型糖尿病患者的常规临床治疗。

混合闭环系统的有效性战争安性

评价混合闭环系统保险性和疗效的临床研讨已从在研讨机构过夜或超越24小时进行的小型、高度监视下的研讨，延展为在6个月或更长时间内进行的无限制居家生活运用的更大范围随机对照实验。2018年发布的一项对40项早期门诊研讨的荟萃剖析讲演了混合闭环系统在1型糖尿病患者中的疗效战争安性。与对照治疗(>2小时/天)相比，早期闭环系统与目的葡萄糖范围(3.9–10.0毫摩尔/升)时间改善9.6%相关，与对照治疗相比，低血糖(< 3.9毫摩尔/升)时间减少1.5%(约20分钟/天)。在每次干预持续时间超越8周的研讨中，混合闭环系统对HbA1c有良好的影响，与对照治疗相比降低了0.3–0.4%。固然这种影响似乎不大，仅在其中几项研讨中察看到低血糖有所减少，但多数实验招募时HbA1c较低，这反映了研讨参与者的基线血糖控制良好。对25项儿科研讨的荟萃剖析中讲演相似获益。

个别随机对照实考证明了混合闭环系统相关于对照治疗的血糖效益，但不同研讨中混合闭环系统之间的疗效比较遭到参与者基线特征、研讨持续时间和设计变更的障碍。研讨包含在糖尿病技术运用方面有不同经验(每天多次注射胰岛素且以前未运用过传感器)的参与者以及来自更多样化的社会经济背景的参与者，这些研讨关于支持相关福利的可推行性十分重要。

闭环系统的心理社会影响

几项研讨讨论了闭环技术对生活质量指标的影响。用户讲演的心理社会益处包含减少焦虑、经过改善夜间血糖控制改善睡眠和自信、减少限制性饮食习气以及减少糖尿病管理需求的“休息时间”。讲演的应战包含技术问题、警报侵入性和设备担负，以及最初信任系统的艰难。闭环研讨的大多数参与者讲演说，他们将继续运用闭环治疗，或向其他人引荐闭环治疗，由于临床益处大于系统缺陷。心理社会研讨主要包含参与闭环实验的参与者，他们可能不代表更普遍的1型糖尿病患者。

商用闭环系统

表1

中列出了商用混合闭环系统的详情；关键临床研讨的概述见

表2

。

表1商用混合闭环系统

表2 商用混合闭环系统的关键临床研讨

（各研讨的引文见正文引见）

美敦力670G和780G

在为期3个月的非随机1型糖尿病患者(30名青少年和94名成人)治疗前后的研讨中，评价了首个取得商业批准的混合闭环系统(美敦力670G胰岛素泵，带Guardian 3传感器)的保险性和疗效(

表2

)

。运用闭环系统，青少年在目的葡萄糖范围(3.9–10 mmol/l)内的时间比例从基线时的60%增加到67%，成人从69%增加到74%。闭环系统缩短了低血糖(< 3.9 mmol/l)的时间，研讨中未发作严重低血糖或糖尿病酮症酸中毒。一项相似的前后研讨评价了105名年龄在7-13岁的较年轻儿童运用该设备的状况，讲演闭环系统使目的范围内时间增加，低血糖发作的时间减少(

表2

)。

第二代先进混合闭环(AHCL/advanced hybrid closed-loop/美敦力780G)系统已开发用于进一步改善血糖控制和可用性，该系统具有可调理的目的血糖和自动校正量。在青少年和青年成人1型糖尿病患者中，含糊逻辑自动胰岛素调理(Fuzzy Logic Automated InsulinRegulation，FLAIR)研讨直接比较了美敦力670G与AHCL（780G）系统。AHCL系统的目的葡萄糖范围时间高于美敦力670G，而低血糖时间相似(

表2

)。AHCL系统与更少的系统警报、减少的自动方式退出和增加的自动方式时间有关(86% vs. 75%) 。

串联control-IQ（Tandemcontrol-IQ）

在迄今为止最长的随机对照闭环研讨中，触及168名1型糖尿病患者(年龄≥ 14岁)，在6个月的时间内将Control-IQ系统(t:slim X2泵附带有Dexcom G6传感器的[Tandem，San Diego，CA，USA])与传感器增强型泵治疗进行了比较(

表2；图4

)

。闭环系统的目的葡萄糖范围时间自基线增加10个百分点(61% vs. 71%)，而对照组无变更(59% vs. 59%)。与对照组相比，闭环系统降低低血糖时间，并且HbA1c有所改善。值得留意的是，一切参与者都完成研讨，表明该技术的可接受性较高。

图4 在≥14岁的成人和青少年中，运用串联Control-IQ闭环系统进行闭环胰岛素输送(红线)和传感器增强泵治疗(蓝线)期间，传感器葡萄糖在目的范围内的中位时间百分比

红色和蓝色阴影区域表示每种治疗的四分位数间范围。

在另一项研讨中，在16周内对101名年龄在6-13岁之间的1型糖尿病幼儿进行了Control-IQ系统与传感器增强泵疗法的比较(

表2

)。闭环组在目的范围内时间改善显著更大，而闭环组和对照组在低血糖方面的时间相似。

CamAPSFX

CamAPS FX是第一个可互操作的混合闭环移动电话（手机）应用程序，采用了剑桥大学开发的控制算法(CamDiab剑桥，英国)。目前，该应用程序可托管在一部解锁的android智能手机上，与Dana RS（丹娜RS）和Dana-i泵，以及DexcomG6传感器通讯，但未来还会与其他泵和CGM系统通讯。该算法已在包含儿童、青少年、成人和1型糖尿病孕妇在内的随机对照研讨中得到普遍评价。在一项包含86名血糖控制欠佳(基线HbA1c > 58 mmol/mol [7.5%])的儿童和成人的随机对照实验中，与传感器增强泵治疗相比，闭环运用在12周内在目的范围内增加了时间(

表2

)

。闭环组中患低血糖的时间低于对照组，并且HbA1c也随着闭环运用而改善。

运用剑桥算法（CamAPS FX）的闭环胰岛素输送已被证明是可行的，即便是在1-7岁的最小儿童中。在一项比较运用稀释胰岛素（diluted insulin）的剑桥闭环系统（Cambridge closed-loop system）与运用规范强度胰岛素的相同闭环系统的研讨中，在两种干预期间，2-7岁儿童的目的葡萄糖范围时间可达> 70%，低血糖时间可< 5%。与运用规范浓度胰岛素相比，运用稀释胰岛素没有保险性或疗效益处(表2)。另外在幼儿范畴的最新研讨可见文首NEJM的相关研讨，未归入本文讨论。

在一项触及16名1型糖尿病孕妇的随机对照研讨中，与传感器增强泵治疗(75%对60%)相比，夜间闭环运用与在妊娠期引荐的更严厉葡萄糖范围内时间(3.5–7.8mmol/l)增加相关，且不增加低血糖风险。在持续阶段，包含分娩和分娩期间，每天24小时运用闭环系统，目的葡萄糖范围内的时间抵达69%。

预期的商业混合闭环系统

Diabeloop混合闭环系统，包含含有算法的手持设备、Kaleido泵和Dexcom G6传感器(DBLG1Diabeloop，Grenoble，France)已在68例1型糖尿病成人患者居家环境中，与传感器增强泵疗法进行了比较，并在12周内进行远程监测。闭环治疗中葡萄糖在目的范围内时间比对照治疗中的时间长9个百分点(69% vs 59%)，闭环治疗中低血糖的时间比对照期间明显缩短。DBLG1混合闭环系统已在欧洲取得成人1型糖尿病患者运用的CE标记，行将商业化。

由Omnipod泵和Dexcom G6传感器(Insulet, Billerica, MA, USA)组成的Insulet Omnipod Horizon混合闭环系统，以及由iLet仿生胰腺系统和Dexcom G6传感器(BetaBionics, Boston, MA, USA)组成的Beta仿生学纯胰岛素iLet混合闭环系统（Beta Bionics insulin-only iLet hybrid closed-loop system），目前都在关键实验中接受评价，估量将在未来1-2年内发布。

DIY（Do-it-yourself）闭环系统

（重点）

“DIY人工胰腺系统(DIY artificialpancreas system /DIYAPS)社区”的兴来源于“大神们”对医疗设备开发周期进展迟缓的不满(即所谓#wearenotwaiting运动)。各社区开发和应用open-access（开放获取）的闭环系统，如开放人工胰腺系统（Open Artificial Pancreas System，OpenAPS）、Loop和AndroidAPS)，这些系统无需经过监管机构的检查和批准。无需等候监管机构对新开发的批准，这些系统受益于更快的创新周期，在定制方面也更灵活。准绳上，任何人都能够访问，但是用户必须有才干在社区的支持下构建和维护他们自己的系统，医务人员在支持运用此类不受监管的系统方面的作用仍存在争议。

全球有成千上万的人运用DIY系统。察看性前后研讨显现目的葡萄糖范围、HbA1c和生活质量随时间改善，但尚缺乏纵向随机对照实验评价这些系统的疗效战争安性。一项针对一种版本AndroidAPS的随机临床实验正在进行中(ACTRN12620000034932p)。

本公众号以往曾经引见过DIY混合闭环系统（见公众号内链接：

科学进展 l 2021闭环胰岛素泵并非高不可攀.....

），而本文会是一个开端，代表着本公众号关于该技术的实践的专业性的关注，也会开端推进此类技术“降入凡间”。另外，国内厂商在闭环胰岛素泵方面的不大，相关于往常国内的技术进展，似乎技术自身不是门槛，但这些厂家在等什么？

双激素闭环系统

1型糖尿病患者对低血糖的生理性胰高血糖素反响常受损；因而，向闭环系统添加胰高血糖素赋予了对低血糖的额外维护，并可允许更积极的胰岛素递送以完成葡萄糖控制改善。系统复杂性增加、需求两个单独的输注系统以及缺乏经审批的室温稳定胰高血糖素用于慢性皮下给药，这抵消了潜在益处。目前还没有市售的双激素闭环系统，但有几个正在研发中。

最长时间的双激素闭环家庭研讨(带远程监测)包含43名1型糖尿病成人，可选择在11天内告知进餐时间。与单独运用胰岛素泵治疗相比，双激素闭环运用增加了目的葡萄糖范围内时间(78% vs. 62%)，降低了低血糖(< 3.3 mmol/l)(0.6%vs. 1.9%)。一项为期5天、触及32名1型糖尿病青少年的较短期研讨显现，与对照组相比，闭环期间目的葡萄糖范围的时间增加了21个百分点，但组间低血糖时间相似。一项超越60 h的门诊研讨比较了23例1型糖尿病成人患者的双激素与单激素闭环系统，结果显现目的葡萄糖范围的时间(79% vs. 75%)或低血糖的时间 (< 4.0 mmol/l)；3.6% vs. 3.9%)无显著差别，但需求更长时间的研讨来全面调查潜在差别。

普兰林肽是一种胰淀素相似物，由β细胞与胰岛素共同分泌，经过减慢胃排空来减少餐后葡萄糖动摇。在一项针对1型糖尿病成人患者的24小时住院研讨中，对一种新型双激素闭环系统输送固定比例的普兰林肽:胰岛素进行了评价。与单用胰岛素系统相比，双激素系统改善了目的范围内时间(84% vs. 74%)，这一效果归因于改善日间血糖控制。与仅运用胰岛素相比，运用含有普兰林肽的闭环系统期间讲演胃肠道病症的频率更高。普兰林肽分离给药可能支持全闭环系统的开发，从而无需手动启动膳食胰岛素给药。

培训要素

高质量的用户和医疗专业培训关于确保在理想环境中完成混合闭环系统的临床优势至关重要。这是卫生经济剖析的一个重要思索要素，需求支持采用、实施和支付。树立混合闭环治疗的理想预期并重申中心糖尿病技艺和任务的重要性，关于促进长期运用和最佳临床结果十分重要。已采用在线和面对面措施制定培训计划，以支持用户最大限度天时用闭环治疗的血糖和生活质量益处。

闭环系统的局限性

第一个取得商业批准的混合闭环系统(美敦力670G)在理想世界中的早期运用裸露了可用性方面问题。该系统需求大量用户输入才干坚持自动方式，在一项前瞻性察看研讨中，三分之一的用户在启动后第一年内中止运用自动方式。影响停用的要素包含CGM问题(校准)、警报数量和限制自动方式退出的努力。可用性问题可能会障碍闭环系统优势的完成，由于在自动方式下时间的增加与血糖结果的改善有关。

一些第一代混合闭环系统运用相对较高的葡萄糖目的值(6.7 mmol/l)，缺乏调整目的值以满足用户需求的灵活性。这使得该系统不适用于旨在严厉血糖控制的人群，包含孕妇。

由于皮下胰岛素吸收的固有延迟，餐后葡萄糖动摇依旧是闭环系统的一个艰难。为了完成最佳的血糖控制，需求用户经过精确的碳水化合物计数和餐前给药进行互动。试图经过简化的餐时剂量或完整闭环系统来减少用户担负，会招致血糖控制受损。

主要由于低血糖风险增加和胰岛素敏理性改动，管理膂力活动也可能具有应战性。即便采用闭环葡萄糖反响胰岛素输送，用户通常也需求计划锻炼，提早向算法通知锻炼状况，并可能仍需求摄入碳水化合物以预防低血糖。运动前的碳水化合物负荷可能会对葡萄糖反响性胰岛素输送构成问题，通常会招致运动期间呈现低血糖。

重要的道德思索要素包含确保闭环技术能公平访问、取得培训和支持，以及维护用户的隐私战争安免受保险漏洞的影响。

自动胰岛素输送的未来延展

未来的闭环系统将受益于改进的单个部件；更小、更精确的CGM设备(具有更长的佩戴时间)和更小的胰岛素泵(将用户界面转移到智能手机/手表上)将进步易用性，并将设备担负降至最低。可互操作的设备和数据管理平台为用户创建自己的个性化闭环生态系统提供了灵活性。

新的起效更快的胰岛素相似物(Fiasp和超速效Lispro)的引入为潜在改善闭环系统的性能提供机遇，皮下给药后胰岛素作用的起效和效果消逝更快。运用美敦力670G系统比较速效胰岛素与规范胰岛素的短期研讨未显现出显著的益处，但需求进行更长期的研讨以全面评价具有速效胰岛素的闭环系统。作用更快的胰岛素尚未被批准用于t:slim X2泵，因而也未被批准用于Control-IQ闭环系统。

将额外的信号(如心率或加速度计)整合到算法中，以比单独运用CGM更快地检测身体活动，这可能会降低与运动相关的低血糖。假如有效，这将特别有益于年幼儿童，他们的活动通常是自发和不可预测的，低血糖是一个主要问题。

结论

在过去的5年里，闭环系统胜利地从研讨过渡到了1型糖尿病管理的常规临床理论。在这项技术能够真正改善糖尿病担负，优化餐后血糖控制、运动管理，但仍有进一步改进的余地，包含可取得性和可用性。闭环系统的普遍采用和支付关于确保公平取得这一技术至关重要。

缩写

AHCL:

高级混合闭环

APP:

应用程序(手机)

CGM:

连续血糖监测仪

DIY:

自己入手

MPC:

模型预测控制

PID:

比例积分导数