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本文作者：hyzhou 1 月 9 日，国度药监局发出了 2023 年第一份针对药品的黑框正告，对胸腺肽注射剂（包含注射用胸腺肽、胸腺肽注射液和胸腺肽氯化钠注射液），明白胸腺肽可招致过敏性休克以至死亡[1]。
图源：国度药监局官网 黑框正告（Black box warning），最早被美国食品药品监视局（FDA）所采用，用来正告某种药品有严重的或要挟生命的不良反响，是 FDA 所能做出的对上市药品最为严厉的正告。而在 2022 年整年，我国国度药监局仅发出了一次黑框正告。 除黑框正告外，注射用胸腺肽也在一些地域的重点监控用药、医保清退目录里榜上有名。 「我们这边基层医院的很多医生护士都在打，还有人直接从厂商进货，给家人和邻居打。进价 60 元一支，能够卖到 90 元一支。在前几个月疫情较为严重的时分，这款药愈加行俏，卖到 100 元一支都不一定有货。」南部一家县级三级医院医生林伟（化名）觉得，临床上的运用并没有因而减少。 被争抢的「神药」 据林伟所述，固然胸腺肽从属处方药，但供给商供货时并不请求其提供处方，「他们只需拿到钱就行。」 开端的时分，这样直接从厂商进货打药的方式只在医务人员家庭中盛行，时间长了，周围的邻居也慢慢地传了开来，在当地构成了一种「胸腺肽热」，「有钱的家庭都争相打药，但由于胸腺肽是处方药，即便拿到了注射用胸腺肽，假如没有处方，当地的诊所也不愿意打。一朝一夕，就呈现了医务人员从供货商拿药，私自卖给患者并为患者注射的状况。」 林伟说，某品牌的胸腺肽注射剂进价为 60 元一支，「转手价」为 90 元，按每周 2～3 次计算，每人每月需求 1000 元以上，「这个价钱并不是每个家庭都承担的起，胸腺肽曾经算是一种『贵妇药』。」 自身，胸腺肽是一种具有免疫调理才干的多肽，存在于多种组织，因其最早于胸腺组织被分别出来因而被命名为胸腺肽[2, 3]。胸腺肽经过激活激活 toll 样受体起到激活顺应性免疫的作用，由于其激活顺应性免疫的特征，胸腺肽也被用于疫苗辅剂增强疫苗的作用[4]。 胸腺肽与胸腺法新因其激活顺应性免疫的特性，被普遍应用于临床，常常被当做辅助药物运用。乙肝与丙肝曾经是胸腺肽的顺应症之一，但随着直接抗病毒药物的问世，胸腺肽已不作为一线治疗治疗乙肝与丙肝[3]。 目前，胸腺肽在美国的主要用处为为因恶性肿瘤化疗而产生免疫低下的患者提供辅助治疗。研讨显现，运用胸腺肽辅助化疗或放疗能够显著进步非小细胞肺癌患者的生存率[5]。
图源：参考文献[3] 「此前在新冠患者治疗过程中，我们会检查患者淋巴细胞亚群的状况，假如指标很差的话会讯问家眷，能否给患者运用胸腺法新。普通都是开处方，让家眷自己去外面的药方置办。」华东地域一家三甲医院的医生莫夕（化名）说到。 不外，固然胸腺肽在一些免疫失调疾病中取得了一定的疗效，但关于健康人群能否有必要经过胸腺肽来进步免疫力这一问题，目前尚无大范围的临床研讨。国内外胸腺肽阐明书中，均无「健康人运用」这一顺应症。 而针对基层医院对其趋之若鹜的现象，林伟以为其并非必定：「疫情刚开端普遍盛行的时分，大家都十分恐慌，看着他人有在打自己也就跟着打了，有点病急乱投医的意义。打完之后发现，似乎的确新冠的病症比他人轻一些，也就想要不时打下去。」 莫夕并不反对这样的做法，「此类药物关于部分患者的确存在积极作用，临床上没怎样见到不良反响。关于有需求的患者，我们就会应需开具，究竟药物也不贵，50～60 一支。」 除此之外，林伟在临床也遇到过主动请求运用胸腺肽的患者。「有时分会遇到一些早期恶性肿瘤术后的患者，即便并不需求化疗或放疗，也会请求运用胸腺肽增强免疫力，避免肿瘤复发。」林伟回想，大部分的患者都是经他人引荐，「刚开端的时分我还劝病人几句，由于没这个必要，但当有的病人反问，『不吃这个药，复发了你担任吗』，当下的确很难沟通。」 主动请求的，有时不止患者。「有些老年人听说胸腺肽能够进步免疫力，也会找上门来开胸腺肽的处方。由于胸腺肽普通是自费用药，我们开处方也没有那么艰难。病人的家眷强调，人老了经不起一点风吹草动，还是打了安心。我们也就睁一只眼闭一只眼，给老人开上胸腺肽的处方。据我所知，还有一些有关系的患者会直接找认识的护士辅佐打，连处方都不用。」 站在患者教育的这一面，林伟总是觉得力不从心，但站在临床的那一面，林伟更多的是焦虑：胸腺肽真如坊间传播的，百利而无一害吗？ 争议：被医保清退、黑框正告 一个多月前，国度药监局公告修正胸腺肽注射剂阐明书，增加严重过敏反响/过敏性休克的黑框正告，并倡议注射胸腺肽应在有抢救条件的医疗机构运用。在此之前，胸腺肽也是国度重点监控合理用药药品目录的常客；2022 年，江苏已对注射用胸腺肽从医保目录中清退。 从机制的角度动身，胸腺肽是一种牛胸腺提取物，注射胸腺肽易引发过敏反响，国度药品不良反响监测中心最早已于 2007 年通报过胸腺肽注射剂引发过敏性休克的状况。 依据国度药监局报道，2003 年至 2011 年 4 月 30 日，国度中心共收到狐疑药品为胸腺肽注射剂的不良反响/事情讲演 5459 例，其中严重病例 1326 例，占 24.29%，且严重不良反响均与过敏反响相关[6]。也因而，国产某胸腺肽注射液阐明书请求，关于过敏性体质者，注射前应行皮试[7]。 除过敏性休克外，胸腺肽的其他不良反响能够被大多数患者耐受，常见的不良反响包含发热、乏力、肌肉酸痛等[8]。 针对胸腺肽分歧理用药的报道可追溯至 2011 年，主要表示为超剂量运用及超顺应症运用[6]。胸腺肽注射剂药品阐明书引荐运用剂量为每次 20～80mg。国度中心数据库病例资料显现，运用剂量 80mg 以上的病例达 45.16%，最高达 600mg/次。 此外，胸腺肽注射剂阐明书提示胸腺肽主要用于各种原发性或继发性 T 细胞免疫缺陷、自身免疫病及肿瘤的辅助治疗。国度药监局特别指出，预防免疫力低下、预防非典型肺炎等为超顺应症用药[6]。
图源：参考文献[6] 而关于胸腺肽能否应用于新冠患者以及能否能改善新冠患者预后，目前的临床实验结果并不分歧。有研讨显现，胸腺肽能够激活 T 细胞并避免新冠患者中可能呈现的淋巴细胞减少，且在运用糖皮质激素前运用胸腺肽可避免糖皮质激素诱导的胸腺细胞死亡[9, 10]。 也有研讨以为，胸腺肽对新冠病毒肃清及恢复新冠患者中 CD4 及 CD8+ T 细胞并无显著作用[11]。以至有研讨显现，在重症新冠患者中运用胸腺肽会降低患者的康复率[12]。 2020 年 2 月 14 日，国度卫生健康委员会及国度中医药管理局分离发布《关于印发新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗计划（试行 第二版）》，通知中曾将胸腺肽归入指南，但在之后的指南中移除。 「这和我们对疾病处于什么阶段的认知有关。像新冠这样的突发传染性疾病，我们的认知是慢慢树立起来的。」邱明起（化名）曾是较早援助新冠治疗的一批医护，在抗击疫情期间，医疗队全体人员每周会进行 2 次胸腺肽药物的注射，「运用适合剂量的药物治疗（预防），能够对人群产生积极作用。而且在当时的阶段，这也的确契合治疗请求。」 药剂科医生丛波（化名）部分认同这样的观念：「辅助治疗和预防要分辨看，不同阶段用法也要分辨看，但用药剂量应该是不变的关注重点。」 丛波曾作做过一项数据统计，「据我统计，目前的不良反响数据和病例暂时没有超出严重事故的范畴。临床上，对一切人群无差别大剂量的分歧理应用才是问题的本源。好比很多医生会习气对老年人急性感染开具这一类辅助用药，但反而构成急性的过敏反响。」在丁香园论坛，有药剂师称这一类医师为「胸腺医郎」。 从一个药，看一类药 和胸腺肽相似的用药问题，此前也出往常「保肝药」身上。某肝病范畴专家引见，他曾碰到过的极端案例，当地医院给患者同时运用了 10 余种保肝药。 「可能有一些医生觉得，我分离多用一两种保肝药，病人的肝损伤能好的更快，但实践上这种观念目前是没有循证证据支持的。」 在一项对院内保肝药处方的评价论文显现，该院的 794 张保肝药处方，有近一半 362 张处方诊断不全，无相关肝病诊断。432 张处方中，诊断不明白的有 247 例，其中 226 例被诊断为肝功用异常，12 例为转氨酶升高，9 例诊断为肝功用不全。 「的确有一些医生没有依照指南或者专家共识给出的计划或倡议来执行，更多的是依照科室里、上级医生或者自己的经验和习气去开药。这是一个根深蒂固的问题，需求对医生进行规范的培训，医院也应该树立相应的监管制度。」北京一位感染科医生评价道，「最基本的，没有相关肝病诊断的病例，不应该能够开出保肝药，这个经过医院系统的树立应该能够完成。」 邱明起觉得，这次药监局出具的黑框正告传达了一种信号，「很多视而不见的药物运用习气，正在慢慢被注重。」 近年来，针对保肝药等辅助用药的监管逐步提上日程。2021 年 8 月，国度卫生健康委办公厅发布了《国度卫生健康委办公厅关于印发国度重点监控合理用药药品目录调整工作规程的通知》[13]，将临床运用分歧理问题较多、运用金额异常偏高的药物归入目录管理，并重点关注辅助用药。
图源：参考文献[13] 而早在 2019 年，胸腺五肽已被归入第一批国度重点监控合理用药药品目录[14]。随着政府监管的不时细化，药品滥用问题能逐步得四处置。
图源：参考文献[14] 此前，针对保肝药等辅助用药运用问题，一位肝病范畴专家以为，如何规范临床用药，应从指南和专家共识做起。「固然目前在这个范畴里，循证证据相对来说还比较缺乏，但我们在指南和专家共识的制定中，应该去思索如何引导规范的用药。」 邱明起则弥补道，指南完善到治疗环节中间存在滞空时间，有时分政策管理/指导是更直接的手段。邱明起说自己所在的医院现已简直不怎样开具此类药物，一个是由于药物顺应症和合规运用，另一个缘由则是医保 DRGs 控费严管等问题，「用药维度的管控存在阵痛期，有时分觉得自己开药遭到很多限制，决策维度没有以前那么高。不外从长期来看，应该是件好事。」 致谢： 本文经 海南医学院隶属儋州市人民医院感染科副主任医师 王生成 专业审核 谋划：carollero｜监制：gyouza 题图来源：视觉中国 参考资料： 1. 国度药品监视管理局. 国度药监局关于修订胸腺肽注射剂阐明书的公告（2023年第3号）. 2023 Jan 9, 2023 [cited 2023 Feb 21]; Available from: https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20230109101705181.html. 2. Hannappel, E. and T. Huff, The thymosins. Prothymosin alpha, parathymosin, and beta-thymosins: structure and function. Vitam Horm, 2003. 66: p. 257-96. 3. Dominari, A., et al., Thymosin alpha 1: A comprehensive review of the literature. World J Virol, 2020. 9(5): p. 67-78. 4. Naylor, P.H., et al., Immunopharmacology of thymosin alpha1 and cytokine synergy. Ann N Y Acad Sci, 2007. 1112: p. 235-44. 5. Zadaxin (Thymalfasin): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. 2009; Available from: https://www.rxlist.com/zadaxin-drug.htm#deion. 6. 药品不良反响信息通报（第41期） 关注胸腺肽注射剂的严重过敏反响. Oct 25, 2011 [cited 2023 Feb 21]; Available from: https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ypblfytb/20111025084001803.html. 7. 胸腺肽注射液. Available from: UpToDate=胸腺肽. 8. Ancell, C.D., J. Phipps, and L. Young, Thymosin alpha-1. Am J Health Syst Pharm, 2001. 58(10): p. 879-85; quiz 886-8. 9. Yu, K., et al., Dysregulated adaptive immune response contributes to severe COVID-19. Cell Res, 2020. 30(9): p. 814-816. 10. Zhang, L. and Y. Liu, Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review. J Med Virol, 2020. 92(5): p. 479-490. 11. Wang, Z., et al., Thymosin Alpha-1 Has no Beneficial Effect on Restoring CD4+ and CD8+ T Lymphocyte Counts in COVID-19 Patients. Front Immunol, 2021. 12: p. 568789. 12. Liu, J., et al., Efficacy of Thymosin Alpha 1 in the Treatment of COVID-19: A Multicenter Cohort Study. Front Immunol, 2021. 12: p. 673693. 13. 国度卫生健康委办公厅. 国度卫生健康委办公厅关于印发国度重点监控合理用药药品目录调整工作规程的通知. 2021 Aug 30, 2021 [cited 2023 Feb 21]; Available from: 国度卫生健康委办公厅关于印发国度重点监控合理用药药品目录调整工作规程的通知_医药管理_中国政府网. 14. 国度中医药局办公室. 关于印发第一批国度重点监控合理用药药品目录（化药及生物制品）的通知. 2019 Jun 11, 2019 [cited 2023 Feb 21]; Available from: http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201907/d356ce8a4ba1461ca66c544724dffc5e.shtml 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。下载「丁香园 App」能够和同行讨论病例 ，在线学习公开课，运用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找牢靠医疗岗位。 |
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