【有机】一级脂肪胺作为不对称还原胺化的胺源合成N-烷基 ...

本文转自“XMOL资讯”： 【有机】一级脂肪胺作为不对称还原胺化的胺源合成N-烷基手性胺

手性胺是生物活性分子中常见的结构单元，在医药和农药领域都有广泛应用。直接的不对称还原胺化（DARA）是构建手性胺的最有效方法之一。近日， 西北农林科技大学的 常明欣教授团队成功 利用一级脂肪胺作为胺源合成手性仲胺，反应条件温和，底物适用范围广，反应产率和对映选择性高，同时催化剂用量可以低至0.02 mol%。

对于一级脂肪胺作为胺源的不对称还原胺化反应，仅有一例使用甲胺的相关报道造成这一局限性的主要原因是烷基缺乏与催化剂产生次级键作用力 (如氢键、π效应和静电) 的官能团。此外，含氮物质，特别是在富电子的烷基胺和亚胺对催化剂的抑制作用也阻碍了这一研究的发展。该课题组在以往的研究中发现手性亚磷酰胺配体对于不对称还原胺化有非常优异的效果（ Angew. Chem. Int. Ed . 2016, 55 , 53095312; Org. Lett. 2017, 19 , 19421945; Chem. Sci. 2019, 10 , 45094514; Angew. Chem. Int. Ed . 2021, 60 , 2730727311）。因此作者设想，利用亚磷酰胺配体的结构可调节性可以设计一些列配体，使其能够在催化过程中有效地限制烷基的位置，同时通过添加剂的作用，可以解决该问题 (图1)。

图1. 反应中间体与催化剂的相互作用。图片来源： Nat. Commun.

经过反应条件筛选，发现苯乙酮与苯丙胺的反应在Ir-L4的络合物（0.05 mol%）催化和Ti(OiPr )4 和FeC l3 两个添加剂作用下，可以达到98%的产率和98%的对映选择性。在芳香酮底物拓展中发现（图2），该催化体系对于芳环上普通取代的芳基乙酮底物都有非常好的效果，同时硝基、酯基、甲硫基、噻吩杂环、硼酸酯等官能团可以很好地被兼容。对于脂肪胺，除了普通烷基取代基，很多官能化的取代基也可以顺利进行反应并达到较好的立体选择性。

图2. 芳香酮与脂肪胺的不对称还原胺化反应。图片来源： Nat. Commun.

值得强调的是，该催化体系同样适用于非常有挑战性的脂肪酮与脂肪胺的不对称还原胺化反应（图3）。该课题组发展的体系可以应用于10克级别的反应，并且可以高效、高立体选择性合成包括Tecalcet（治疗甲状旁腺机能亢进）、西那卡塞（Cinacalcet，用于治疗进行透析的慢性肾病（CKD）患者的继发性甲状旁腺功能亢进症）芬地林等药物，以及利凡斯的明（Rivastgmine，胆碱酯酶抑制药，阿尔茨海默病治疗药）和奥维匹坦（Orvepitant, NK-1受体拮抗剂，抗抑郁药物）等药物的关键中间体，证明了该催化体系在药物合成中具有巨大的潜在应用价值。

图3. 脂肪酮与脂肪胺的反应及在药物合成中的应用。图片来源： Nat. Commun.

此外，DFT理论计算揭示反应经历“外球模型”的过渡态能量比“内球模型”低，原料胺与铱配位后其上的氢原子与亚磷酰胺配体上氧原子之间的氢键作用力对稳定催化剂起到了至关重要的作用。反应采用的亚磷酰胺类手性配体电子性质、空间性质可调，合成简便，空气稳定，适合工业大规模生产。

这一成果近期发表在 Nature Communications 上， 吴子通博士和 王文己副教授为文章的并列第一作者， 常明欣教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、西北农林科技大学的资助和西北农林科技大学高性能计算平台的算力支持。

Iridium-catalyzed direct asymmetric reductive amination utilizing primary alkyl amines as the N-sources

Zitong Wu, Wenji Wang, Haodong Guo, Guorui Gao, Haizhou Huang & Mingxin Chang

Nat. Commun., 2022, 13 , 3344, DOI: 10.1038/s41467-022-31045-5