国际大咖谈基于CTLA-4的组合方案：助推转移性NSCLC治疗 ...

国际视角丨国际大咖谈基于CTLA-4的组合方案：助推转移性NSCLC治疗的演变

纽约大学格罗斯曼医学院Vamsidhar Velcheti在国际媒体采访强调，基于联合治疗的策略已经改变了无驱动基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗模式。2022年11月，FDA根据III期POSEIDON研究（NCT03164616）的数据，批准了CTLA-4抑制剂tremelimumab、度伐利尤单抗和铂类化疗联合治疗无致敏EGFR突变或ALK异常的转移性NSCLC成人患者。[1]2022年ESMO大会上公布的数据表明，三药联合治疗组的中位总生存期（OS）为14.0个月（95% CI: 11.7-16.1），而单独化疗组为11.7个月（95% CI: 10.5-13.1）（风险比[HR]=0.75；95% CI: 0.63-0.88），使死亡风险降低25%；两组36个月生存率分别为25%和13.6%；亚组分析表明，与单独化疗相比，三药联合方案为非鳞状NSCLC患者（HR=0.68；95% CI: 0.55-0.85）、STK11突变患者（HR=0.62；95% CI: 0.34-1.12）、KEAP1突变患者（HR=0.43; 95% CI: 0.16-1.25）和KRAS突变患者（HR=0.55；95% CI: 0.36-0.85）带来了OS获益。[2]Dr. Velcheti在采访中介绍了基于CTLA-4的联合疗法在NSCLC治疗中的进展、抗体-药物偶联物（ADC）在NSCLC中的角色以及POSEIDON试验对NSCLC治疗格局的影响。

Vamsidhar Velcheti

纽约大学格罗斯曼医学院医学系的副教授

纽约大学朗格尼健康中心Perlmutter癌症中心胸部肿瘤内科项目的主任

基于CTLA-4的组合如何助推NSCLC的治疗格局改变？

Velcheti：肺癌的新疗法研发取得了很多新进展，转移性NSCLC患者的治疗方法有了重大改变，过去一段时间，PD-1疗法的获批使更多转移性NSCLC患者可以获得更有利的长期结局。

最近，基于CTLA-4的创新组合策略的数据令人兴奋。例如，III期CheckMate 9LA（NCT03215706）和CheckMate 227（NCT02477826）试验中CTLA-4组合方案的数据，来自POSEIDON 的CTLA-4抑制剂tremelimumab联合度伐利尤单抗和化疗的数据。

POSEIDON数据中有趣的是，除了铂类联合tremelimumab+度伐利尤单抗、铂类联合度伐利尤单抗对比单独化疗的结果有显著差异外，还观察到某些患者亚组从联合CTLA-4抑制剂中获益，尤其是STK11变异和PD-L1阴性患者获益显著。然而，这是一项亚组分析，不是一个预先计划的分析。

对于一线免疫治疗后疾病进展的NSCLC患者，应该在哪些方面开展更多研究？

Velcheti：转移性NSCLC的一线治疗已经取得了许多进展，一线治疗有许多创新的组合方案，长期生存结果令人兴奋。然而，只有一小部分患者在一线治疗从免疫治疗中长期获益，大多数患者在治疗过程中会出现疾病进展。目前的二线治疗还未能带来显著改善。ADC类药物研发取得一些成果，其中一些药物正在进行临床试验，包括靶向TROP-2和CEACAM5的ADC。最近FDA批准了靶向HER2的ADC药物fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，该药物于2022年8月被批准用于携带HER2激活突变、接受过系统治疗的无法切除或转移性NSCLC患者。

总体而言，肺癌领域的研究进展迅速，但在驱动基因阴性NSCLC的治疗选择方面，还没有看到同样程度的进步。

近期，针对EGFR外显子20插入突变的药物批准，这对于患者意味着什么？

Velcheti：EGFR外显子20插入突变在EGFR突变总体人群中是一个较小亚组。然而，EGFR外显子20插入突变的患者直到最近才有了有效的治疗选择。目前有两种药物被FDA批准用于EGFR外显子20突变型NSCLC患者：mobocertinib和amivantamab。这是一项重大进展，因为携带EGFR外显子20插入突变的患者对第三代EGFR抑制剂无应答。目前还有许多其他靶向EGFR外显子20的药物正在研发中。

参考文献

2. Johnson ML, Cho BC, Luft A, et al. Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + chemotherapy (CT) in 1L metastatic (m) NSCLC: Overall survival (OS) update from POSEIDON after median follow-up (mFU) of approximately 4 years (y). Ann Oncol. 2022;33(suppl_7):S808-S869. doi:10.101