树突状细胞的免疫功用及其研讨新停顿

摘要：树突状细胞（dendritic cell，DC）是一种专职APC，来源于造血干细胞。近年来的研讨发现，DC能高效摄取、加工、呈递抗原。其中，未成熟DC具有较强的迁移才干；成熟DC能有效激活初始T细胞，适时适度地启动机体的顺应性免疫应对。此文综述DC的来源、分化与特征和免疫调理才干，同时回想DC在肿瘤、动脉粥样硬化和巨细胞病毒感染等疾病中的重要研讨停顿。

正文

树突状细胞（dendritic cell，DC）是体内功用最强的专职APC，除在机体的固有免疫应对中发挥重要作用外，还担任启动顺应性免疫应对并影响免疫应对的类型，辅佐发挥免疫效应。DC膜名义具有丰厚的MHCⅠ类（MHC-Ⅰ)和Ⅱ类（MHC-Ⅱ）、共刺激分子（CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40、CD40配体等）和细胞间黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)-1、ICAM-2、ICAM-3以及淋巴细胞功用相关分子-1等，能刺激初始T细胞活化增殖。依据体外对DC功用特性、定位及原位属性等研讨结果，并基于其表型、关键基因特征包含关键转录因子、Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）和其他功用相关的分子如趋化因子受体、C型凝集素受体（C-type lectin receptor，CLR）及个体展开等研讨信息综合剖析后，将DC分为经典DC（conventional DC，cDC）、浆细胞样DC（plasmacytoid DC，pDC）、朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LC）、炎症DC（inflammatory DC，infDC）4种亚群 [1] 。正常生理状态下，DC在体内数量较少但普遍散布，且大多处在未活化状态。当机体发作感染或炎症时，未成熟的DC疾速成熟，有效地激活初始T细胞产生抗原特异性应对。本文综述DC的激活及重要激活机制，同时回想DC在肿瘤、动脉粥样硬化、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染及其他病症中的作用。

1

DC的活化及其机制

1.1

DC的来源与分化

DC来源于骨髓多能造血干细胞，其来源、分化途径见图1。造血干细胞分化为淋巴干细胞和髓样干细胞后，髓样干细胞在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的刺激下分化为髓样DC（myeloid DC，MDC）。单核细胞与MDC具有相同前体细胞，均来源于造血干细胞，在GM-CSF和IL-4的诱导下可产生外周血单核细胞来源的DC。淋巴样干细胞为CD34 + 细胞，分化成淋巴样DC的过程严重依赖于细胞因子FMS样酪氨酸激酶3配体（FMS-like tyrosine kinase 3 ligand，FLT3L），经FLT3L处置后，不同DC亚群的比率都显著增加 [1] 。FLT3L是一种诱导DC分化和存活的造血细胞因子，Ding等 [2] 研讨发现，人类FLT3L处置人源化非瘦削性糖尿病/重症分离免疫缺陷小鼠后，显著增强者类DC亚群的重建，可在体内产生大量CD1c + 和CD141 + DC亚群。大多数DC由共同DC祖细胞（common DC progenitor，CDP)生成。CDP在FLT3L诱导下产生cDC前体和pDC前体，最终生成为cDC或pDC [3] 。cDC含cDC1和cDC2两个亚群，在发育和功用上均不同。cDC1能够中止抗原交叉呈递和激活CTL，这些T淋巴细胞是细胞免疫的关键效应器。cDC2是细胞外病原体的APC，促进各种Th，包含Th2和Th17分化，因而在体液和细胞免疫中发挥着重要作用 [4] 。pDC的特征是能产生高剂量的Ⅰ型干扰素，在抗病毒免疫中发挥作用。Vremec等 [5] 研讨发现，大多数淋巴组织的DC能够在GM-CSF缺失或没有相关信号的状况下，经过GM-CSF受体的共同β链的相关信号刺激活化或分化增殖。

1.2

DC的特征和免疫调理才干

1.3

DC激活的相关影响要素

DC的激活遭到多种要素的影响，这些要素能够经过不同的方式对DC的激活产生作用。瘦素是一种脂肪分泌的激素，在代谢和免疫中都起着重要作用，关于DC激活和完整成熟至关重要。Bai等 [8] 发现，瘦素能够糖酵解方式增强DC的免疫功用，并能够激活信号传导及转录激活蛋白3通路上调己糖激酶2表白量，从而进步DC的糖酵解才干。

参与细胞骨架重排、调理恶性肿瘤迁移和侵袭的开关相关蛋白70（switch-associated protein 70，SWAP-70）是一种鸟嘌呤核苷酸交流因子，Ocaa-Morgner等 [9] 研讨表明，SWAP-70是控制DC自发成熟的重要分子，在DC中，SWAP-70控制MHC-Ⅱ的上调及迁移至鞘氨醇-1-磷酸信号途径，还能够抑止DC的自发成熟，SWAP-70的缺失会招致表白高水平的T细胞刺激分子的DC数量增加。

2

DC与多种疾病的关系

DC是体内功用最强的专职性APC，除在机体的固有免疫和顺应性免疫应对中发挥重要作用外，还影响免疫应对的类型，辅佐发挥强大的免疫效应。

2.1

DC与肿瘤

2.1.2 DC疫苗针对肿瘤抗原的DC疫苗旨在进步者对自身肿瘤的免疫应对，20世纪90年代的临床前研讨初次引入了运用自体骨髓源性DC作为疫苗的概念，并主张运用体外生成的DC，而不是肽类疫苗来产生有效的CD4 + 和CD8 + T细胞介导的肿瘤免疫，为DC疫苗奠定了基础 [19] 。固然DC肿瘤疫苗战略曾经在许多临床实验中被证明有效，但是一些问题仍有待处置。Saadeldin等 [20] 总结了强化应用DC疫苗需求关注的问题，包含：对有统计学意义的目的患者，最终TAA在癌细胞和正常细胞中有显著不同的表白水平；疫苗接种中运用的表位的数量和性状（无论是多个表位还是单个表位）；抑止肿瘤微环境中的促肿瘤调理机制或激活抗肿瘤机制，以进步癌症疫苗作用。

2.2

DC与动脉粥样硬化

心血管病是全球多个国度人口死亡的主要缘由之一，据我国国度心血管病中心发布的《中国心血管病讲演2018》显现，在中国心血管病仍居死亡率首位，乡村心血管病死亡率为309.33/10万，城市心血管病死亡率为151.18/10万 [21] 。冠状动脉疾病和脑血管疾病是最常见的心血管病方式，其发作展开的病理过程是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）。AS是一种慢性炎症性疾病，参与动脉壁内胆固醇和脂肪堆积物的堆积，限制了血液流向心脏、大脑和肺等重要器官 [22] 。AS的起始标记是氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL）诱导泡沫细胞及血管壁脂纹构成，Ox-LDL引发的重要血管发作的固有和顺应性免疫应对是惹起炎症反响和病理结果的主要缘由。在正常动脉血管壁中，常驻DC可使T细胞失活失能，促进其对立原产生耐受性；但在AS的发作展开过程中产生的风险信号能激活DC，启动T细胞由耐受性状态转入顺应性免疫的激活状态 [23-24] 。由此可见，血管中的DC在AS构成过程中具有重要的调控作用，已成为抗AS治疗的新靶点 [25] 。DC能够参与AS的全过程，曾有研讨证明，巨噬细胞在AS停顿中发挥重要作用；但近期的发现明晰展示，DC与AS的发作展开更密切。已有研讨在动脉壁中察看到DC，并且发现该细胞能够摄取动脉壁中的脂质，有益于AS的逆转和康复 [26] 。

2.3

DC与CMV感染

人CMV（human CMV，HCMV）属于β疱疹病毒亚科，在人群中感染十分普遍，能够招致大多数人群的感染。原发性HCMV感染在免疫力强的个体中可能无临床病症或表示为自限性发热疾病。在原发性感染后，HCMV作为潜伏性病毒，能够重新被激活并传播给易感个体 [27] 。DC作为最有效的专职APC，能够启动多种T细胞的免疫应对。对HCMV和小鼠CMV（murine CMV，MCMV）的独立研讨分别报道了察看结果，发现MCMV感染后，DC的液相内吞才干受损，受感染的DC失去了捕获抗原的才干，这是不成熟DC的特性；而HCMV的感染则抑止了DC的成熟 [28] 。为进一步了解DC在CMV感染中的作用，Mathys等 [29] 用表白绿色荧光蛋白的重组MCMV感染不同成熟阶段的小鼠正常骨髓源的混合DC贴壁细胞，发现MCMV感染招致DC在感染后早期被激活，初始激活后的DC具有特异性下调抗原呈递给初始T细胞名义蛋白的作用，并且还察看到，未成熟和成熟的DC均可被MCMV感染且感染效率相似。证明了DC在MCMV感染过程中具有双重作用，即产生特异性免疫应对的同时也启动了免疫抑止。

髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）是TLR信号通路中的主要接头蛋白，TLR9是TLR家族中的一员，能够与MyD88相互作用。Puttur等 [30] 构建了在造血细胞或非造血细胞中缺乏TLR9和MyD88的骨髓嵌合小鼠以及在CD11c + 细胞当选择性缺乏TLR9或重新激活MyD88的转基因小鼠，证明CD11c + DC中的TLR9/MyD88信号选择性地经过进步NK细胞CD69的表白和IFN-γ产生，显著增强MCMV肃清效果；进一步发现，在没有pDC的状况下，cDC以TLR9/MyD88途径增强了NK细胞功用和MCMV肃清效果。MCMV感染后的NK细胞脱颗粒和细胞毒性才干与TLR9/MyD88和Ⅰ型干扰素无关，cDC与TLR9/MyD88途径的关系有待进一步探求。

2.4

DC与其他疾病

DC在许多疾病中都发挥着重要作用，在细菌或病毒感染期间，cDC1对诱导维护性免疫起着关键作用，能够抵御来自HIV和流感病毒等包膜病毒的感染，还具有控制HCV感染的作用 [1] ；cDC还能够在周围组织中寻觅病原体，分泌细胞因子、呈递抗原并激活初始T细胞，并且在诱导、维持中枢和外周的自我耐受以及最大限度地减少自身免疫应对中发挥作用。pDC在系统性红斑狼疮的始发过程中发挥重要作用 [31] ，而且参与Ⅰ型糖尿病的诱导。此外，pDC还参与肿瘤免疫逃逸，并且在多种自身免疫性疾病的发病机制中都起着重要作用 [32] 。据报道，LC与组织细胞增加和特异性皮炎相关，该细胞发作炎症反响受胸腺淋巴生成素的调理，能促进过敏性T细胞亚群的增殖与分化 [33] 。infDC与特异性皮炎、银屑病、类风湿关节炎有关，并在微生物感染中发挥关键作用。

3

瞻望

DC自发现以来，不时是研讨人员关注的热点。综上所述，DC作为体内功用最强的专职性APC，并且是已知的独一能够激活未致敏的初始T细胞的APC，在固有免疫和取得性免疫中发挥重要作用。DC来源有两种，由GM-CSF刺激髓样干细胞分化或来源于淋巴样干细胞，目前被分为cDC、pDC、LC和infDC这4个亚群，每个亚群的作用机制有待进一步研讨。恶性肿瘤作为搅扰人类的一大难题，PD-1免疫检查点阻断疗法已进入临床治疗；但近期的追踪研讨发现，该疗法有损免疫记忆CD8 ＋ T细胞，不利于肿瘤的治疗和免疫 [34] 。如何将基础研讨保险高效地应用于临床，亟待处置。研讨发现，pDC参与肿瘤免疫并可制备成DC肿瘤疫苗应用于临床，为今后研讨肿瘤免疫的兴起提供了一个愈加明晰的思绪。

作者

陈杰 1 何浩 1 许智勇 2,3 蒋敏之 2,3 吴博 2,3 张俊玲 2,3,4 何茂章 2,3,4 陈敬贤 5 王明丽 2,3,4,6

通讯作者：

援用本文：陈杰，何浩，许智勇，等. 树突状细胞的免疫功用及其研讨新停顿 [J]. 国际生物制品学杂志, 2022, 45(3):169-174.