背景——传统和普识

据《中国心血管健康与疾病讲演2019》数据，我国心血管病现患人数3.30亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，心脑血管病死亡占城乡居民总死亡缘由的首位。

心血管疾病主要为冠心病，该病是由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞招致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的。急性冠状动脉综合征（ACS）是冠心病的一种类型，包含不稳定型心绞痛、急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）和急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）。

关于ACS患者及经皮冠状动脉介入（PCI）术后的患者来说，阿司匹林分离1种P2Y12受体抑止剂的双联抗血小板治疗（DAPT）是抗栓治疗的基础。目前P2Y12受体拮抗剂临床上主要运用氯吡格雷和替格瑞洛。

氯吡格雷

氯吡格雷为第二代抗血小板汇集药物，主要经过选择性地与血小板名义的二磷酸腺苷（ADP）受体分离从而不可逆地抑止血小板汇集。 关于ACS患者传统强化双联抗血小板为“阿司匹林＋氯吡格雷”分离用药。在初次或再次PCI之前应尽快服用氯吡格雷初始负荷量300 mg，后续服用氯吡格雷75mg/d，未置入支架的患者至少28天，支架置入的患者术后均应运用至少12个月。

CLARITY-TIMI28研讨显现在阿司匹林和溶栓基础治疗上，加用氯吡格雷组STEMI患者主要终点事情相对风险与安慰剂组相比降低36%（P＜0.001）。COMMIT-CCS2研讨对发病24小时内中国急性心肌梗死患者（93%为STEMI）中止研讨，结果显现阿司匹林分离氯吡格雷组较安慰剂组显著降低复合终点的相对风险9%，同时显著降低死亡风险7%，无论患者能否接受溶栓治疗均可获益。关于ACS患者，无论能否接受介入治疗，均可思索双联抗血小板治疗，疗程12～36个月。

替格瑞洛

替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，为非前体药，无需经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12受体可逆性分离。

PLATO研讨结果显现，替格瑞洛治疗12个月，在不增加主要出血的状况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/脑卒中复合终点事情风险达16%，同时显著降低心血管死亡风险达21%。研讨显现，关于STEMI溶栓后转运PCI患者，PCI术前运用替格瑞洛的血小板抑止效果优于氯吡格雷。

基于替格瑞洛治疗给ACS患者带来的获益，国内外的相关指南均引荐，替格瑞洛限制条件下用于ACS患者。在ESC的多部权威指南（2015年ESC NSTE-ACS指南、2017年STEMI指南、2017 DAPT指南）中更是指出，只需在不能接受替格瑞洛治疗的患者中才干运用氯吡格雷，也充沛显现了关于替格瑞洛进一步降低死亡率的认可。目前我国STEMI及NSTEMI指南关于替格瑞洛的运用均为ⅠA类引荐。

2016年替格瑞洛专家共识指出，关于STEMI患者，缺血风险中、高危及计划行早期侵入性诊治的NSTE-ACS患者应尽早运用替格瑞洛。除非有明白忌讳，该药应与阿司匹林联用，关于行PCI的ACS患者，默许DAPT的疗程应为12个月；在高出血风险的患者（如PRECISE-DAPT评分≥25分）应思索6个月的DAPT；在可耐受DAPT且无出血并发症的ACS患者能够思索超越12个月的治疗。关于高危缺血心肌梗死患者，若耐受DAPT且无出血并发症，可思索阿司匹林联用替格瑞洛60 mg，每日2次，用于12个月以上延长期治疗，维持36个月（ESC 2017 DAPT指南Ⅱb/ B）。关于行PCI的稳定性冠心病患者，在思索了缺血风险和出血风险后，可思索替格瑞洛替代氯吡格雷分离阿司匹林治疗（ESC 2017 DAPT指南Ⅱb/ C）。

目前国内中大型医疗机构ACS的药物干预治疗中，首选替格瑞洛已成共识并构成一定市场范围。

应用——困惑和选择

一、氯吡格雷的困惑

氯吡格雷为传统用药，临床时间较长、阅历较多，但的确也存在氯吡格雷抵御的困惑。氯吡格雷抵御是指氯吡格雷规范疗法（起始300 mg负荷量，75 mg／d维持量）不能使患者减少或免除缺血性血管事情的发作，并且检测的血小板汇集功用没有被有效抑止。该机制尚不明白，包含内源性、外源性多个要素，内源性包含P2Y12、CYP3A4、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa等基因多态性及ADP和其他血小板活化途径等相关要素，外源性包含服药剂量、依从性、药物相互作用及检测措施不一等。目前主要研讨热点包含基因多态性、药物剂量、药物相互作用、其他要素（体重指数、胰岛素抵御）等等。

其中基因多态性方面具有非外源干扰性、检测可行性、预期结果判读性的特性。研讨较多的是氯吡格雷的低反响性与其代谢通路上CYP2C9、CYP3A4或CYP3A5、CYP2C19、ABCB1和P2Y12R等基因的多态性有关。目前关于CYP2C19的研讨最为分明。CYP2C19有多个不同位点的等位基因，对氯吡格雷代谢的作用强度不同，其中*1为正常功用等位基因，*2、*3为功用缺失或是降低等位基因。*2、*3在国内人群中散布较多，携带*2和*3 CYP2C19功用缺失等位基因患者与非携带者相比，呈现心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓的风险显著增加，能够定性预判冠心病易患风险、氯吡格雷抵御、支架内再狭窄等预期风险评价。所以，临床上有必要中止基因检测，筛出不同类型人群，指导氯吡格雷合理运用。而血小板汇集实验和血栓弹力图等实验室检验是结论性的评价伎俩，不能抵达前瞻和预判分类的目的，不能满足临床精准实操请求。

药物基因组学的迅猛展开为我们提供了关联药物基因检测的可能，并且曾经成为指导临床个体化用药、评价严重药物不良反响发作风险的重要工具。国度卫计委2015年发布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》中，明白指出氯吡格雷的检测位点CYP2C19等位基因。美国FDA已批准了该药物的药物基因组信息，而Pharmgkb（药物基因组学数据库）、CPIC（美国临床遗传药理学实施联盟）、DPWG（荷兰遗传药理学工作组）均有明白阐明。CYP1C19等位基因在国人中的权重占比也有显著差别（如下表）。临床医师能够充沛采用基因检测伎俩，评价患者携带的CYP2C19等位基因，依据检测结果辨认出可能呈现氯吡格雷抵御的*2和*3 CYP2C19功用缺失等位基因的患者，调整氯吡格雷用药剂量和疗程、换用替格瑞洛等其他抗栓药物、预判PCI术后结果等，抵达预前评价、合理选择、精准用药、进步疗效的目的。

CYP1C19等位基因在国人中的权重占比

二、替格瑞洛的困惑

固然目前新版指南关于替格瑞洛在直接PCI或溶栓等临床场景中已为ⅠA类引荐，但在我国仍需分离临床实践、国情国体、个体差别而实施细致抗栓战略。由于个体化的差别在中国相当普遍，非统计数据所能涵盖，对老老年、基础疾病多、伴有呼吸艰难、心律失常等病例阅历更少、数据支持缺乏，以至有呈现不良反响的报道。这就构成循证医学中整体和部分的矛盾，即指南汇总数据的结论是对宏观全体人员的概括和归结，但对特殊群体、基因突变型、病情多样性、年龄偏大未在循证医学研讨序列的人群等各个状况就需求个体化的剖析。临床医师在针对每一个个案病例选择药物时需慎之又慎，指南不会涵盖一切病例，要分离实践、细致剖析。至此随着临床应用的增加，替格瑞洛的不良反响逐步显现出来，主要有心动过缓和房室传导阻滞、出血、呼吸艰难、痛风和肾脏损伤等。主要的细致表示有如下几点：

01 心动过缓和房室传导阻滞

2020年9月我国NMPA的药物警戒快讯第8期就收录了来自加拿大的替格瑞洛不良反响正告。数据依据来源为加拿大卫生部评价了有心动过缓病史的患者运用替格瑞洛后会发作迟缓性心律失常（心动过缓）恶化的风险（细致数值如下表）。而临床上ACS常常伴有迟缓性心律失常，特别是下壁心肌梗死经常构成双节病变，窦性停搏和房室传导阻滞时有呈现，这就增加了运用替格瑞洛呈现不良反响的不肯定性。

02 出血风险

临床实验研讨中，固然短期替格瑞洛和氯吡格雷的出血发作率相似，但长期应用替格瑞洛的出血风险略高于氯吡格雷，替格瑞洛高达11.6%，其中严重出血占7.9%。

一项基于东亚人群的KAMIR-NIH的研讨显现，替格瑞洛在≥75岁患者中的大出血风险明显高于氯吡格雷。所以2018年《急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家倡议》关于年龄≥75岁的ACS患者，倡议在阿司匹林基础上选择氯吡格雷作为首选的P2Y12抑止剂。用法为75mg、1次/d，如此次发病前未用此药，倡议予负荷量300mg。倡议DAPT疗程为12个月，可依据患者缺血与出血风险恰当延长或缩短。

03 呼吸艰难

多项调查研讨均报道，服用替格瑞洛后可能会发作相关的呼吸艰难。

在ONSET/OFFSET研讨中，运用替格瑞洛治疗的患者呈现呼吸艰难占24.6%，较氯吡格雷组3.7%的发作率高近7倍。

另一项PLATO研讨显现，替格瑞洛组发作静息时呼吸艰难、劳力性呼吸艰难、阵发性夜间呼吸艰难等呼吸艰难不良反响的患者约占13.8%；呼吸艰难的发作容易招致患者停药，在该实验中替格瑞洛由于呈现呼吸艰难而停药的比例为0.9%，而氯吡格雷仅0.1%。

GLOBAL-LEADERS 研讨探求了 PCI 术后患者降阶治疗的疗效。结果显现，替格瑞洛单药治疗在保险性方面并未表示出显著获益（2.04% vs 2.12%， p = 0.77），反而由于替格瑞洛招致的呼吸艰难增加了停药风险。

而临床实践病例中，ACS或脑卒中经常伴有慢性阻塞性肺气肿、肺源性心脏病等基础呼吸系统疾病，这就构成选择替格瑞洛的困惑。

因而，我们应当理性的看待相关结果，在呈现更多循证证据之前，临床实践操作层面上，对有基础呼吸系统疾病、慢性心律失常、活动性出血倾向等状况的患者在运用替格瑞洛时，需谨慎评价和剖析，合理采取以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗计划。

小结——勿信“万金油”

在罹患ACS并行PCI或溶栓后，阿司匹林联用P2Y12受体拮抗剂是指南引荐的规范疗法。与氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更分歧的抑止血小板效果，且作为条件限制下的首选计划。但服用替格瑞洛后部分患者可能发作心律不齐、出血及呼吸艰难等多种不良反响，且大于75岁的老年人、伴发严重基础疾病等临床病例无大样本统计数据支持，因而我们不能将替格瑞洛当成万金油。关于一些特殊人群我们能够采用基因检测伎俩，评价氯吡格雷相关CYP2C19等位基因的突变类型，合理选用适合的P2Y12受体拮抗剂是明智的选择。

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