Nejm 2010 Case 16

最终诊断“朗格汉斯细胞组织细胞增生症”

病例总结

48岁男性约2.5月左肩痛，最初间歇性，后为持续性。就诊前2月出现绿色痰、咳嗽，无咯血、胸痛、气促、发热、寒战、体重减轻及疲劳。外院胸片示肺炎，左肩胛骨疑似低密度病变。予抗生素后咳嗽好转，随后又复发。5天后骨扫描示左肩胛骨后侧脊柱和右股骨干内侧皮质2处高摄取病变。CT示左肩胛棘内1透亮病变，沿腹侧皮质表面侵蚀，而背侧皮质完整。大量纵隔和双侧肺门轻度肿大淋巴结，边界不清肺结节，肝左叶1不定性病灶(5mm)，肝内另外3个囊性病变(5mm)，盲肠壁明显增厚。肠镜正常

就诊前约6周，18FDG-PET示左肩胛骨棘一边界清楚直径13mm溶骨性病变，明显摄取(SUV5.5~6)，疑似肿瘤。甲状腺左叶下极及肝左叶低密度结节，纵隔散在淋巴结(约1 cm)，未见摄取。CT引导下肩胛骨病变细针穿刺细胞学示有血液和散在炎性细胞，无法诊断

MRI增强示左肩胛棘1病变(23mm×14 mm)，T1等信号，T2高信号，不均匀强化并延伸至肩胛骨腹侧皮质，有骨膜反应、软组织成分和完整的后皮质。右股骨干远端皮质内1个边界清晰钆增强溶骨性病变，轻度骨膜反应和部分相关皮质增厚。转麻省总院骨科

自诉疼痛位于左肩胛棘区域，休息时发生，夜间痛醒。为持续搏动性痛5分。予休息和麻醉镇痛后减轻，侧卧将手臂举过头顶、提起物体和移动颈部时疼痛加重。无发热、寒战、食欲及体重变化，也无下肢痛。右利手，双相情感障碍病史，阑尾切除术。否认药物过敏。用药包括羟考酮按需、拉莫三嗪、锂剂和泮托拉唑。离过婚，办公室工作。过去3年每天吸烟1~2包，过去数月每天超过2包。不饮酒，不吸毒。父亲68岁时死于转移性结肠癌，母亲83岁时患佩吉特病，一个兄弟糖尿病

查体H 175cm，W 90.7kg。生命体征正常。主动和被动活动时表现为左肩和肩胛后区轻度疼痛，手臂处于水平位以上时活动范围受限。左肩胛区脊柱触痛，手臂和下肢感觉、力量和脉搏及右肩部手臂运动正常。白细胞13000/μL，分类正常，C反应蛋白11.7mg/l。血小板、红细胞沉降率、葡萄糖、血浆电解质、钙、总蛋白、白蛋白、球蛋白、胆红素、乳酸脱氢酶、免疫球蛋白、尿本琼斯蛋白、血清蛋白电泳和肝肾功能正常。2天后行了CT引导下右股骨细针穿刺。病理示炎症细胞、横纹肌、碎片和少数上皮样组织细胞，无法诊断

6天后收入院。WBC 15800/μL，分类正常，C反应蛋白19mg/l。余全血细胞计数、血管紧张素转换酶、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)和维生素D正常。胸片示肺容积小。左肩胛棘病变行开放切除活检和刮除术，术前后均予头孢唑林。病理示坏死性肉芽肿和急性炎症，符合肉芽肿性骨髓炎。革兰染色示单核细胞少，多形核白细胞少，无微生物，行细菌、分枝杆菌和真菌培养，均阴性

感染科会诊，患者诉有长达数周的严重疲劳、出汗、肌痛和焦虑。结核病皮试及HIV抗体过去1年内阴性。过去16年曾前往东欧和南美，最近未去农村地区，未接触过动物。自诉无高危性活动、职业暴露及前往美国中西部或西南部旅行。伯纳特氏立克次氏体、梅毒螺旋体、汉赛巴尔通体、五日热巴通体和假鼻疽伯克霍尔德菌及尿组织胞浆抗原阴性。当天出院

5天后随访，诉肩胛骨疼痛加重。左肩胛骨摄片示左肩胛骨棘溶骨性损伤，伴骨折。肺功能示单次呼吸一氧化碳弥散量减少(21.38ml/(min·mmHg)，预计值68%)，残余量减少(0.94L，预计值的47%)。接下来3天内严重疲劳、不适、虚弱、出汗、肌痛和肩胛痛。再次入院，生命体征正常。左肩胛骨切口周围轻度发红，干洁，缝线在位。余查体同前。心电图正常。布鲁杆菌和隐球菌阴性。白细胞15000/μL，分类正常。CT示双肺多发结节(2~4mm)和囊性透明影，双腋窝(最大1.2 cm)和腹部(最大1.7cm)淋巴结，及1甲状腺结节(1.2cm)。行空气预防措施。血、痰行细菌、分枝杆菌和真菌培养，阴性。予万古霉素和多西环素。呼吸道病毒和HIV抗体阴性，多个痰标本抗酸杆菌染色阴性，第3天停止空气预防措施。停万古霉素，改头孢曲松和庆大霉素

鉴别诊断

Figure 1.Images of the Left Shoulder and Femur.

首次入院当天胸片示左肩胛骨1个边界清晰、透亮溶骨性病变(图1A)。6周前行PET-CT示边界清晰溶骨性病变有“穿凿”外观(图1B)。有强烈18F-FDG摄取(图1C)。CT引导下活检时对右股骨远端扫描示股骨皮质有类似清晰透光缺损(图1D)

Figure 2.Images of the Lungs.

患者首次入院胸片示双肺细微网状结节影，避开肋膈沟(图2A)。第2次入院时胸部CT(图2B)示直径2~3mm不规则小结节。几个结节呈空泡状，中央有小的低密度区，部分呈小叶中心分布。双肺可见大小不一小囊肿。小结节和囊肿主要累及肺中上区，不累及肺底和肋膈沟。这种分布在重建冠状位上更明显(图2C)。无纵隔及肺门淋巴结肿大和胸腔积液

Table 1.Selected Disorders That Can Involve Lungs and Bones.

患者起病3月，表现为肩痛、咳嗽、溶骨性病变及肺结节和囊性病变。鉴别诊断时主要考虑是合并有骨骼和肺部疾病、肺实质和骨骼异常模式及吸烟史。表1总结了影响肺和骨的疾病。主要位于肺上叶的肺结节和囊肿、骨损变边界清晰及吸烟是缩小鉴别的关键。尽管多次骨活检和培养，仍难以诊断，降低一些疾病可能

恶性肿瘤

吸烟者合并肺结节和溶骨性病变可能为原发性肺癌。但肺内多发小结节不典型，预计骨活检可诊断恶性肿瘤。其他肿瘤(如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肥大细胞增生症和神经内分泌肿瘤)不常见，但偶见肺和骨受累

感染

骨活检提示感染。许多感染可同时累及肺和骨。患者咳嗽伴绿痰、寒战和出汗，符合急性感染，但其症状的时间进程强烈提示亚急性或慢性疾病。因此应考虑导致慢性肺炎和骨髓炎的微生物。结核常引起上叶病变，可导致结节和囊性病变。骨和关节受累发生率2%。结核可能是该患者表现的1个原因，但相对轻微的全身症状和胸部CT检查不太可能

慢性真菌感染可累及肺和骨。特别4%芽生菌病有骨骼受累。患者未去过流行地区。曾去过副球孢子菌流行的南美。可引起肺炎和骨髓炎，但常感染免疫功能低下者

伴异常微生物的慢性细菌感染可出现肺和骨受累。与结核、慢性肺炎和骨髓炎相似的症状常在感染类鼻疽伯克霍尔德菌(类鼻疽)数年后出现。类似地，诺卡菌可导致肺结节伴空洞和骨髓炎。但以上感染罕见，患者病史也不支持

结节病

患者临床表现及多次活检和培养仍难以诊断，强烈提示非感染性炎症或特发性疾病。许多此类疾病可累及肺并导致弥漫性结节性或间质性疾病，但同时累及骨骼的疾病明显较少

结节病是较常见间质性肺病，几乎可影响任何器官的系统性肉芽肿性炎症性疾病。90%有肺部表现，表现为典型肺门淋巴结肿大和间质浸润。骨受累3~13%，表现为溶骨或硬化性。该病例骨活检示肉芽肿，但为坏死性肉芽肿，而结节病常为非坏死性。此结节病无明显淋巴结肿大的多发肺结节不符

系统性血管炎，如韦格纳肉芽肿病，常累及肺，也可累及骨骼，主要导致骨梗死。肺部常更明显，更严重。该患者血清学阴性，不太可能

贮积症

另一类可影响骨骼的间质性肺病是脂质沉积性疾病。戈谢病由于溶酶体酶β-葡糖脑苷脂酶遗传缺陷导致葡糖脑苷脂在巨噬细胞溶酶体中蓄积。随时间推移导致肺间质改变。但CT常见斑片状磨玻璃影和网状结节影，而非囊肿和散在结节。贮积症的骨骼表现包括典型烧瓶状长骨外观(由于皮质变薄)及骨硬化和骨坏死，该病例中明确的溶骨性病变不同。以上疾病常累及年轻患者，且除肺和骨骼外还累及其他器官。因此不太可能

组织细胞病

该患者活检含有由组织细胞组成的肉芽肿。组织细胞疾病特征是组织细胞在各种组织中蓄积，包括组织细胞(巨噬细胞)和树突状细胞的反应性和新生状态。2种疾病值得考虑

脂质肉芽肿病（Erdheim-Chester病）通见骨骼受累，20~35%累及肺部。常累及中年人，肺部受累表现为咳嗽和呼吸困难。骨骼摄片常示累及长骨的骨硬化和溶骨性病变。胸片常表现为间质浸润，伴胸膜病变。该患者骨骼受累模式不典型，胸部CT上散在结节和囊肿不是该病特征

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)特征是朗格汉斯细胞在各种器官蓄积，与炎症和嗜酸性粒细胞相关。朗格汉斯细胞位于上皮表面(如皮肤)，迁移到区域淋巴结后的主要功能是将外来抗原递呈给T细胞，从而辅助启动适应性免疫应答。LCH可累及骨及邻近组织，包括垂体、肺、皮肤、淋巴结、肝、脾、骨髓等。肺LCH罕见，约占间质性肺病5%。 90%以上肺LCH见于吸烟成人，可为咳嗽和呼吸困难等非特异性呼吸道症状，常无症状仅在影像学发现。胸片提示间质性肺病，CT主要位于肺上叶的结节和囊肿。肺功能可为限制性和/或阻塞性通气障碍。60~85%有一氧化碳弥散能力降低，可有骨病，最常发生于扁平骨，为破坏性溶骨性病变

吸烟相关肺部疾病

吸烟与慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺癌相关，也可导致其他间质性肺病(呼吸性细支气管炎、呼吸性细支气管炎相关间质性肺病和脱屑性间质性肺炎)相关，偶见于吸烟者，在不像COPD和肺癌与吸烟量相关。常表现为磨玻璃影，无骨骼表现，因此可排除。肺LCH常呈结节状和囊性病变，分布于上肺野，如本患者

病理讨论

Figure 3.Photomicrographs of the Scapular-Biopsy Specimen.

送检肩胛骨活检示广泛坏死，有明显急性炎症和组织细胞聚集，考虑坏死性肉芽肿(图3A和图3B)。最初诊断急性骨髓炎伴坏死和肉芽肿。微生物染色阴性，仍考虑感染性原因

当提出LCH诊断时，复查切片。很明显有组织细胞片，细胞未形成离散肉芽肿，有肿瘤外观(图3C)。与典型的巨噬细胞相比，细胞有长形、沟槽状细胞核和更高核质比，特征提示朗格汉斯细胞。无嗜酸性粒细胞。CD1a和langerin阳性(图3D和插图)，证实LCH。嗜酸性粒细胞缺乏不常见，但也可发生。广泛坏死和中性粒细胞聚集在LCH中不常见，导致最初误诊

Table 2.Clinical Categories of Langerhans'-Cell Histiocytosis.

根据影像学和吸烟史，该患者LCH累及骨骼，推测也累及肺部，提示多系统疾病(表2)。约5~15%肺LCH有肺外受累，最常见是骨，肺部病变和骨骼病变间的关系尚不清楚。肺LCH常认为是由香烟烟雾中的因素诱发的反应过程，且基于基因座(如人类雄激素受体[HUMARA]基因座)多态性检测表明多数病例是多克隆。骨和其他肺外部位LCH常是朗格汉斯细胞肿瘤，且HUMARA基因检测示多数病变是克隆性。但克隆生长可能起源于一些多克隆肺LCH病变。因此患者的反应性肺部病变可产生能独立于肺部微环境生长并产生骨骼病变的克隆。或患者的原发病变可能起于骨骼，且由于吸烟产生细胞因子环境，肿瘤性朗格汉斯细胞可被募集到肺部并增殖。最后，两者都可起源于一共同的循环前体细胞

治疗关键是戒烟，多数患者戒烟会使疾病稳定甚至改善。部分患者疾病进展，因此监测肺功能很重要。对进展性疾病可尝试激素，尚无随机试验证实获益。骨病变可局部注射激素或手术切除，该患者切除后可治愈

患者可自己戒烟，不需要药物。出院后约3月随访，其劳力性呼吸困难和疲劳减轻。随访肺功能示一氧化碳弥散功能完全恢复正常

戒烟后3月行CT示之前观察到的小结节和囊肿几乎完全消退(附图1A)。左肩摄片示骨痂形成，溶骨性损伤和相关骨折愈合(附图1B)。戒烟9月后股骨摄片(附图1C)示沿内侧骨干有轻度皮质增厚，符合溶骨性病变愈合

未发现LCH骨病在戒烟后愈合报告，但LCH肺和孤立性骨病都可自发消退。此例骨骼和肺部病变似乎克隆相关，且依赖于相同生存和增殖刺激，无论其中一个起源于另一个，还是两者都起源于共同前体细胞