你真的了解氯吡格雷吗？

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作者：费金韬 郑博 北京大学第一医

双联抗血小板治疗（DAPT）在冠脉介入和心梗后的重要性，想必各位都十分了解。DAPT中阿司匹林的位置不时无法撼动，而P2Y12抑止剂则在不时新陈代谢。目前，口服的P2Y12抑止剂有氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷3种，静脉应用的有坎格瑞洛。

固然其他几种P2Y12抑止剂比氯吡格雷起效快、抗栓效果强，但在思索药品成本、顺应证、出血风险后，氯吡格雷依旧是目前应用最普遍的P2Y12抑止剂。

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氯吡格雷是怎样参与DAPT的？

最早的DAPT组合其实是阿司匹林+噻氯匹定（ticlopidine）。噻氯匹定是一种早期的P2Y12抑止剂，很多年轻的心内科医生可能都没见过这种药物。

1996年， NEJM 上发表的ISAR研讨将冠脉支架术后的517名患者随机分入DAPT组（阿司匹林+噻氯匹定）或阿司匹林+抗凝组（抗凝运用香豆素类，控制INR在3.5-4.5之间）。术后1个月内，DAPT组心脏事情（主要是心脏缺血）大约仅为阿司匹林+抗凝组的1/4，而DAPT组的非心脏事情（主要是出血）大约仅为阿司匹林+抗凝组的1/10。从那时起，不时增加的证据将DAPT变成了冠脉支架术后的“金规范”，至今已有22个年头。

图1 ISAR研讨中，心脏事情与非心脏事情在两组间的差别十分显著

但是，噻氯匹定并不是一种好用的P2Y12抑止剂，由于血细胞减少等反作用，常常招致患者不得不停药。至于另外一种P2Y12抑止剂——氯吡格雷，则要保险得多。2000年发表在 Circulation 上的CLASSIC研讨，归入了1020名冠脉支架术后的患者，发现氯吡格雷呈现大出血、血细胞减少、过早终止DAPT的复合终点率还不到噻氯匹定的1/3。而在之前一年的 JAMA 和 Circulation 上也各有研讨证明，氯吡格雷在支架后患者DAPT中并不劣于噻氯匹定。噻氯匹定由于效果与氯吡格雷相似但反作用严重，也就逐步退出了DAPT。

随后，2001年发表在 NEJM 上的CURE研讨证明了氯吡格雷在NSTE-ACS患者中的获益。该研讨将12562名NSTE-ACS患者分为单纯阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷组，发现氯吡格雷能够使1年时的心血管死亡、非致死心梗或卒中复合终点率降低20%，不外的确也增加了大出血风险约38%（主要是消化道与动脉穿刺点出血）。这也是为什么往常DAPT期间质子泵抑止剂（PPI）治疗十分重要的缘由。

图2 CURE研讨中氯吡格雷降低NSTE-ACS患者心血管事情约20%

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氯吡格雷与其他P2Y12抑止剂相比，如何？

表1 氯吡格雷与普拉格雷、替格瑞洛的对比

普拉格雷与氯吡格雷都需求经过CYP450代谢为活性方式才干发挥作用，但普拉格雷转化更疾速、更完整，因而起效更快、抗栓更强。2007年发表的TRITON–TIMI 38研讨证明，假如ACS患者准备行PCI治疗，那么普拉格雷相比氯吡格雷能够减少MACE事情19%，但也会同时增加32%的出血风险。

图3 TRITON–TIMI 38研讨中的效果与保险性

而假如患者不准备行PCI治疗，那么普拉格雷就会“弊大于利”，仅增加出血风险而不减少血栓风险。因而，2018年ESC的心肌血运重建指南倡议，NSTE-ACS患者假如不准备PCI，不引荐运用普拉格雷。

替格瑞洛并不需求转化就能起效，因而也比氯吡格雷起效快、抗栓强，但也由于其拮抗P2Y12作用可逆，需求每天吃两次。2009年的PLATO研讨证明，在全部ACS患者中（不论能否行PCI），替格瑞洛能够减低16%的MACE事情风险，大出血事情却简直没有差别。不外，假如将一切出血事情兼并在一同看，还是替格瑞洛组要更高些。

图4 PLATO研讨中的效果与保险性

另外，替格瑞洛也有一些奇特的反作用，好比呼吸艰难、心动过缓，这可能与替格瑞洛干扰腺苷代谢有关系。

总体来说，固然普拉格雷与替格瑞洛在某些方面后来者居上，但很多状况下氯吡格雷依旧是最佳选择，好比稳定性冠心病患者PCI后的DAPT，好比需求同时口服抗凝药患者PCI后的DAPT。即便是在普通ACS患者中，假如存在高龄、重度肾功用不全、血小板低、溶栓治疗等出血高危要素，仍引荐氯吡格雷作为更稳妥的选择。假如患者存在心动过缓，在国内尚无普拉格雷的状况下，也最好运用氯吡格雷。

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氯吡格雷如何与其他P2Y12抑止剂切换？

假如思索到患者的血栓与出血风险需求改换P2Y12抑止剂，那么2017年ESC的DAPT指南中有两个基于目前证据的“三角”可供参考。由于国内目前并没有普拉格雷，“三角”也就能够简化为氯吡格雷与替格瑞洛相互切换，目前引荐如下：

急性期（≤30天）

氯吡格雷→替格瑞洛：无论氯吡格雷运用状况，直接给替格瑞洛180 mg负荷，随后90 mg Bid；

替格瑞洛→氯吡格雷：最后一次替格瑞洛24小时后给氯吡格雷600 mg负荷，随后75 mg Qd。

慢性期（＞30天）

氯吡格雷→替格瑞洛：最后一次氯吡格雷24小时后开端替格瑞洛90 mg Bid；

替格瑞洛→氯吡格雷：最后一次替格瑞洛24小时后给氯吡格雷600 mg负荷，随后75 mg。

2018年ESC的心肌血运重建指南提到，能够在血小板功用指导下将替格瑞洛或普拉格雷降级为氯吡格雷，固然只是IIb类引荐。在此之前，固然以为血小板功用能够提示患者预后，但GRAVITAS、TRIGGER-PCI、ARCTIC和ANTARCTIC几项RCT的阴性结果都没能证明血小板功用能够指导DAPT，可能由于体外血小板功用与体内真正的血栓构成相距甚远。

那么，为什么往常以为P2Y12抑止剂降级也答应行？2017年Lancet上发表的TROPICAL-ACS研讨，共归入2610名心肌损伤标记物（+）且胜利植入支架的ACS患者，随机分入依据血小板功用降级P2Y12组或持续普拉格雷组，发现依据血小板功用降级P2Y12组缺血事情与持续普拉格雷组并没有显著差别，出血事情差点显著降低。所以，别看往常氯吡格雷抗栓不迭其他两位，或许未来把反响不佳的患者去除后就能与其他两位相提并论呢，这是很可能的事情。

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氯吡格雷需求吃多久？

把这个问题换一种说法，实践上就是DAPT持续时间究竟应该多长。由于每个人的血栓风险与出血风险各不相同，因而，持续时间不应该都是12个月。另外，随着近年来冠脉支架技术的迅猛进步，DAPT可能也越来越不需求12个月了。

关于冠脉支架后的患者，DAPT最主要的任务是避免支架内血栓。最早的裸金属支架，支架内皮化疾速，假如要发作支架内血栓基本也都是在1个月内，因而对DAPT持续时间请求也不高。

21世纪初，第一代药物洗脱支架降生后，固然支架内再狭窄问题在一定水平上得到理处置，但内皮化遭到严重影响，以至1年后还有不低的支架内血栓风险，因而疾速被丢弃，那个时期的代表作——西罗莫司永世涂层Cypher与紫杉醇永世涂层Taxus，各位只能在病历系统的老病历见到了。也是从药物洗脱支架降生起，DAPT时间被逐步延长至12个月。

往常普遍运用的第二代药物洗脱支架在抗增殖药物、涂层措施上中止了大量改进，内皮化遭到的影响大大降低，因而不少研讨也努力于将DAPT时间缩短。目前已有多项实验对第二代药物洗脱支架DAPT时长中止了研讨，大多数以为缩短DAPT时间是可行的。

近年的ESC指南引荐，能够计算DAPT评分与PRECISE-DAPT评分以决议DAPT时间。DAPT评分假如≥2，可能提示患者血栓风险高，可恰当延长DAPT时间。PRECISE-DAPT评分假如≥25，可能提示患者出血风险高，能够思索将DAPT时间缩短至6个月内。

图5 PRECISE-DAPT评分与DAPT评分

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氯吡格雷与PPI有相互作用？

氯吡格雷代谢为活性产物需求经过CYP450中的多种酶参与，因而可能会遭到各种诱导剂或抑止剂的影响。在一切的酶中，CYP3A4/5和CYP2C19最为重要。冠心病常用药物中，阿托伐他汀会影响CYP3A4，PPI会影响CYP2C19。不外，好在目前以为阿托伐他汀与氯吡格雷联用并不会增加心血管事情风险。

而PPI与氯吡格雷联用，则不时是比较有争议的事情。常用的PPI一共有5种：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑与雷贝拉唑，其中奥美拉唑与它的左旋异构体埃索美拉唑关于CYP2C19的影响最大，兰索拉唑也存在一些影响。在体外的血小板功用评价中，的确有部分研讨证明这几种药物与氯吡格雷合用可能会招致抗血小板削弱。

固然血小板功用检查的确能够一定水平上预测血栓事情风险，但也并不能圆满从实验室转化到临床。关于PPI与氯吡格雷联用，目前独一的一项大型RCT研讨是2010年发表在NEJM上的COGENT研讨。该研讨将3873名运用阿司匹林+氯吡格雷的低消化道出血风险患者随机分入奥美拉唑20 mg Qd组或安慰剂组，中位随访时间106天后发现，固然归入时均为消化道出血低危，但随访期间安慰剂组的上消化道出血风险简直为奥美拉唑组的8倍，两组的心血管事情并没有显著差别。该实验由于两组庞大的出血风险差别而提早终止，因而也有人狐疑由于实验提早终止，才招致奥美拉唑对氯吡格雷的影响没有表示出来。

由于PPI能够明显减少消化道出血，因而近年的指南引荐在DAPT的患者中常规运用PPI，但没有明白提出PPI的种类限制，由于的确也没有可信的证据证明奥美拉唑、埃索美拉唑会招致血栓风险增加。本着“君子不立危墙之下”的准绳，我们优先选择对CYP2C19影响较小的雷贝拉唑、泮托拉唑没错，但奥美拉唑、埃索美拉唑也完整能够运用，至少短期内获益远大于危害。

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基因型对氯吡格雷有哪些影响？

前面说到，氯吡格雷需求多个步骤才干转化为活性产物，因而通路上的各个基因位点都可能影响氯吡格雷的活化，但最重要的还是CYP2C19。各人种中都存在一定比例的CYP2C19变异，而在我们东亚人群中变异比例特别高，有研讨以为，比例以至能够高达50%以上。

由于CYP2C19变异为等位基因后，活性会遭到影响，因而理论上以为可能会招致氯吡格雷活化异常，抗血小板效果削弱。事实上也的确如此，CYP2C19变异会招致血小板功用监测中呈现不理想的结果。

CYP2C19基因变异会不会影响患者预后？假如影响预后，能不能经过改动DAPT计划来改善预后？往常还没有精确答案。

另外，近年来提出的“东亚悖论”以为，固然我们的CYP2C19变异率高、对氯吡格雷反响较欧美人差，但却并没有招致血栓风险增加，反而是血栓风险低、出血风险高。近年来国内多家中心都在积聚氯吡格雷基因检测的数据，有报道称，阜外医院曾经积聚超越20000例，或许能辅佐我们了解基因型与预后之间的关系，以至能够指导治疗也未可知。

不外，除非科研用处，近期的指南并没有提出常规中止基因型检查，还需求更多的证据来支持“精准用药”。

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