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作者：越茂健康 A Phase II Safety and Efficacy Study on Prognosis of Moderate Pneumonia in Coronavirus Disease 2019 Patients With Regular Intravenous Immunoglobulin Therapy 原作者：R. S. Raman,Vijaykumar Bhagwan Barge,Darivenula Anil Kumar,Himanshu Dandu,R. Rakesh Kartha,Varun Bafna,Vishaly T. Aravinda,and Thummala C. Raghuram 翻译：Kaizo 背景：目前，尚无治疗COVID-19的特效药，而静注人免疫球蛋白 (IVIG) 的治疗益处已在多种疾病中得到证明。本研讨旨在评价 IVIG 治疗 COVID-19 中度肺炎患者的保险性和有效性。 措施：对患有中度肺炎的 COVID-19 患者中止了一项开放标签、多中心、比较、随机研讨。 一百名契合条件的患者以 1:1 的比例随机分配接受 IVIG + 护理规范 (SOC) 或 SOC。 结果：与单独运用 SOC 相比，IVIG 组的住院时间明显更短（7.7 天对 17.5 天）。 与 SOC 相比，IVIG 的体温、氧饱和度和机械通气正常化的恢复时间明显更短。 两组接受机械通气的患者百分比为24%/38%。 IVIG 的逆转录聚合酶链反响阴性的中位时间明显短于 SOC（7 天对 18 天）。 除 1 名患者 (2%) 死于 SOC 外，两组均仅发作轻度至中度不良事情。 结论：IVIG作为辅助其他抗病毒药物治疗 COVID-19 是保险有效的。 提要：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 疫情已在全球疾速蔓延，世界卫生组织 (WHO) 宣布 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 爆发为大盛行病。 迄今为止，尚无针对 COVID-19 患者的特效药。 对 30 个国度 405 家医院的 11330 名成年人中止的世卫组织团结治疗实验的中期结果表明，4 种药物（瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦-利托那韦和干扰素）对总体死亡率、通气启动和持续时间简直没有影响。 在随后对 237 名重症 COVID-19 患者中止的安慰剂对照研讨中，察看到另一种抗病毒药物瑞德西韦也与统计学上显着的临床益处无关。 由于缺乏有效的抗病毒药物，研讨人员倡议探求具有可接受保险性的现有治疗产品的疗效。 据报道， IVIG是一种血液制品，在治疗各种炎症、感染、自身免疫和病毒性疾病方面具有普遍的治疗益处。 IVIG已被证明对治疗病毒性疾病特别有益，例如 SARS、中东呼吸综合征和流感。 鉴于这些抗病毒作用，近年来，多项研讨评价了 IVIG 在治疗 COVID-19 患者中的疗效。 在一项在 8 个中心对 325 名成人重症患者中止的多中心队列研讨中，表明早期（≤7 天）给予高剂量（>15 克/天）IVIG 可改善重症 COVID-19 患者的预后。 此外，一项针对 59 名对初始治疗无反响的严重 COVID-19 感染患者中止的随机双盲研讨表明，与安慰剂相比，运用 IVIG 能够改善临床结果并降低死亡率。 在对 33 名 COVID-19 患者中止的另一项随机对照研讨中，IVIG 显着改善了缺氧状况，缩短了住院时间并缩短了机械通气的停顿。 在对 12 名重症 COVID-19 患者中止的回想性研讨中，包含 IVIG 病毒肃清在内的临床益处已得到证明。 免疫球蛋白经过增加某些细胞因子的分泌显现出抗病毒和抗炎作用，因而免疫球蛋白被以为有利于 COVID-19 的治疗。 在 COVID-19 患者中运用 IVIG 中止本研讨的基本原理是 IVIG 可能在过度炎病症态下提供免疫调理作用，从而提供治疗益处。 据中国报道，超越 80% 的 COVID-19 患者患有轻度至中度疾病。 因而，本研讨的主要目的是找出 IVIG 在治疗 COVID-19 中度肺炎患者中的保险性和有效性。
措施：2020 年 7 月至 2020 年 9 月，依据 1964 年赫尔辛基宣言及其后修订版的准绳，在印度 4 个城市的 4 个中心展开了这项开放标签、多中心、平行组、随机、保险性和有效性的 II 期研讨。 该研讨是在取得印度监管机构——印度药品总局 (DCGI) 和各中心机构伦理委员会的批准后启动的。该实验已在印度临床实验注销处注册 (CTRI/2020/06/026222) 契合条件且同意的患者按 1:1 的比例按块随机化随机接受 IVIG 治疗 + 护理规范（测试组）或规范护理（对照组）。 入院后，患者每天接受免疫球蛋白 0.4 g/kg 体重，持续 5 天。规范治疗包含阿奇霉素、洛匹那韦/利托那韦、哌拉西林 + 他唑巴坦、对乙酰氨基酚和Pantocid。 患有糖尿病和/或高血压等兼并症的患者得到了恰当的治疗。 契合以下归入规范的参与者在取得知情同意后被归入：年龄≥18 岁且患有逆转录聚合酶链反响 (RT-PCR) 确诊的 COVID-19 疾病的男性或女性。 中度肺炎患者的定义如下：体温≥38.0°C 或 PaO2/FiO2 100–300 mmHg 或呼吸频率 >24 次/分钟，室内空气氧饱和度 90%–93% 或胸部 X 线证明肺部受累。契合以下规范的患者被扫除在外：病毒性肺炎伴有除 COVID-19 以外的其他病毒；免疫球蛋白缺乏症或有免疫球蛋白治疗过敏史的患者。 重症肺炎患者定义如下：静息状态下呼吸频率≥30次/分钟或氧饱和度≤90%或PaO2/FiO2≤100mmHg或呼吸衰竭需求机械通气或重症监护病房（ICU）监测伴有其他病症 器官衰竭; 接受免疫球蛋白或羟氯喹治疗的患者；以及怀孕或哺乳期的女性患者。 基于real-time PCR技术的逆转录聚合酶链反响定性检测COVID-19病毒核糖核酸。 运用规范措施丈量凝血酶原时间、乳酸脱氢酶、C 反响蛋白 (CRP) 和降钙素原，它们是 COVID-19 的生物标记物。 结果丈量：主要终点是从开端治疗到出院的天数。 次要终点如下：改善临床参数所需的时间，包含体温正常化的天数（<37°C）、氧饱和度（在室内空气中>94%）和咳嗽持续时间、 从第 0 天到第 28 天的机械通气持续时间、 28 天随访期间的死亡人数、在研讨期间第 14 天和第 28 天或研讨期终了时 RT-PCR 阴性的患者比例。 统计措施：生物统计学家运用 SAS 程序生成随机数，并将契合条件的患者分配到测试组或对照组。计算定质变量的平均值和规范差值，定性变量的比例。 经过“t”检验和违背方差同质性或变量正态性的假定来比较各组的平均值，Mann-Whitney“U”检验的非参数检验用于人口统计、生命、实验室参数、RT 天数 -PCR 阴性，体温、呼吸频率、咳嗽和氧饱和度等临床参数正常化，以及机械通气持续时间。 配对 t 检验用于对给定组的实验室参数和生命体征随时间的平均比较。 中止 χ 方检验以研讨组与抵达 RT-PCR 阴性的持续时间之间的关联。 Kaplan-Meier估量用于权衡治疗后一定时间内RT-PCR阳性患者的比例。 显着性水平被以为是 0.05。 SPSS windows 版本 24.0 用于一切统计剖析。 结果：契合资历规范的 103 名患者被选中。 但是，有 3 名患者在入组后撤回了同意。 其他 100 名契合条件的患者被随机分为 2 个治疗组：测试组 (n = 50) 和对照组 (n = 50)。 因而，意向治疗人群包含 100 名患者，他们接受了计划中规则的IVIG或 SOC。 这些患者中有 33% 是女性，67% 是男性。 参与患者的年龄范围为 18 至 80 岁，平均年龄为 48.7 ± 12.5 岁。 2 个治疗组的患者在年龄、性别、体重指数和兼并症（如糖尿病、高血压和瘦削）方面无统计学差别。 此外，在基线时，两个治疗组之间的血液学和生化参数没有显着差别（表 1）。 固然96%的患者依照规则的计划完成了研讨，但仍有4例患者退出研讨：1例患者失访，3例患者因不良事情中缀治疗并退出研讨。 患者的处置如图 1 所示。 疗效 主要疗效结果是住院天数（从治疗开端日到出院日）。 与对照组相比，测试组显着 (P = .0001) 较低。 反映临床参数改善的次要疗效结果包含： 将体温降至 <37°C 所需的平均持续时间； 氧气正常化; 呼吸频率正常化； 咳嗽中止的平均持续时间； 机械通气的平均持续时间； 以及在 ICU 的停留时间。 与单独运用 SOC 治疗的对照组相比，一切这些次要疗效变量（呼吸频率和 ICU 停留天数除外）在接受 IVIG 治疗的测试组中均显现出显着的临床改善（P = .005）（表 2） 。
测试组中有 46 名 (92%) 患者和对照组中有 12 名 (24%) 患者在第 14 天时 RT-PCR 呈阴性。6% 的患者在第 14 天时仅经过 SOC 没有转为 RT-PCR 阴性。 因而，这些被以为是治疗失败。 另一方面，IVIG 组中没有患者呈现治疗失败。 经过 Kaplan-Meier 曲线剖析的 COVID-19 逆转录聚合酶链反响数据表明，与对照组相比，测试组患者完成了早期康复（图 2）。
保险性：在整个研讨过程中，共有 27 名患者讲演了 37 起不良事情。 在两个治疗组中，最大数量的患者呈现轻度至中度不良事情，例如呼吸艰难、输液部位肿胀、头痛和腹泻。 在单独运用 SOC 的组中，只需 1 名患者发作了严重的不良事情（死亡）。 固然实验组中有 15 名患者讲演了 17 起不良事情，但对照组中有 12 名患者讲演了 20 起不良事情。 此外，实验组有2例患者（1例因心动过速，1例因皮疹）因不良事情停药。 在基线和终止时，各组之间的血液学和生化参数没有显着差别。 但是，凝血酶原时间和生化参数如乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶和 CRP 在两个治疗组中从基线到终止显着降低。 讨论：在目前的开放标签、随机、对照研讨中，评价了 IVIG 在 COVID-19 中度肺炎患者中的保险性和有效性。 共有 100 名 RT-PCR 确诊的 COVID-19 患者以 1:1 的比例随机分配：50 名患者被分配到 IVIG + SOC 治疗（实验组），50 名患者被分配到单独的 SOC 治疗（对照组）。基线时患者的特征在 2 组之间总体均衡（表 1），从而表明有效的随机化。 依据早期治疗埃博拉和SARS的药物运用阅历，选取本研讨药物的SOC。 这包含退热药（对乙酰氨基酚）、抗生素（阿奇霉素、哌拉西林 + 他唑巴坦）、抗病毒药（洛匹那韦/利托那韦）和Pantocid。 据报道，患有糖尿病和高血压等基础疾病的临床结果较差。 因而，这些疾病在测试组和对照组中都经过恰当的治疗得到了控制。 近年来，多项研讨评价了 IVIG 在治疗 COVID-19 患者中的疗效。 在入院后 48 小时内运用 IVIG 中止治疗不只减少了呼吸机的运用，而且还缩短了在重症监护病房的住院时间，最终降低了 28 天死亡率。 研讨表明，IVIG 治疗 COVID-19 重症肺炎患者能够在短时间内改善患者的临床指标，进步患者的治疗效率。 因而，本研讨旨在评价 IVIG 在 COVID-19 中度肺炎患者中的保险性和有效性，这可能在过度炎病症态下提供免疫调理有益作用。 这项研讨的结果表明，开端 IVIG 作为 COVID-19 中度肺炎患者的辅助治疗能够减少临床改善的天数，这是主要终点。 此外，对 COVID-19 中度肺炎患者运用 IVIG 可显着降低以下次要终点：机械通气的运用时间； 从第 0 天到第 28 天的住院时间和重症监护病房的住院时间。 此外，IVIG 给药也显着增加了第 14 天 RT-PCR 阴性患者的比例。Kaplan-Meier 曲线剖析表明，与对照组相比，实验组 IVIG 治疗的 RT-PCR 阴性恢复较早，显着缩短了患者的住院时间。 已发表的研讨结果和本研讨表明，IVIG 免疫疗法分离抗病毒药物能够提供一种有效的 COVID-19 替代疗法。这些结果表明，IVIG 在治疗 COVID-19 中度肺炎患者时具有良好的耐受性战争安性。 听说 IVIG 倾向于构成汇集体，据信这是构成大多数不良反响的缘由。 输注后30分钟内呈现IVIG轻度反响，降低输注速度或暂时中止输注可缓解。 结论 综上所述，开端IVIG作为COVID-19中度肺炎患者的辅助治疗，分离规范护理治疗，可减少机械通气的运用，缩短住院时间，促进患者早日康复，进步疗效。本研讨的局限性包含开放标签设计和样本量小。 此外，患者出院后未中止随访。 【参考文献】 Raman RS, Bhagwan Barge V, Anil Kumar D,et al. A Phase II Safety and Efficacy Study on Prognosis of Moderate Pneumonia in Coronavirus Disease 2019 Patients With Regular Intravenous Immunoglobulin Therapy. J Infect Dis. 2021 May 20;223(9):1538-1543. 本文转载自其他网站，不代表健康界观念和立场。如有内容和图片的著作权异议，请及时联络我们（邮箱：guikequan@hmkx.cn） |
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