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胸科之窗 这不只仅是一个公众号.... 译者：姜春雷 青岛市市立医院西院区 审核: 李海潮 北京大学第一医院 摘 要 多年来，不时以为吸烟是慢性阻塞性肺疾病和肺癌的主要缘由。但是最近研讨发现，它也与洋溢性间质性肺疾病展开有关。最新特发性间质性肺炎 (IIP)分类中，援用了吸烟相关的 IIP一词，包含两个独立疾病，即脱屑性间质性肺炎 (DIP)和呼吸性细支气管炎相关间质性肺病 (RB-ILD)。与吸烟相关有明白或提示作用的其他疾病，包含肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、吸烟相关间质纤维化、肺纤维化兼并肺气肿综合征，以及特发性肺间质纤维化。在这篇综述中，除了特发性肺纤维化，我们将重点讨论吸烟相关肺损伤的机制以及这些疾病的临床方面表示。 引 言 吸烟是招致慢性阻塞性肺疾病(COPD) 和肺癌的主要缘由1。有趣的是，在过去十年中，吸烟也触及洋溢性间质性肺疾病(DILD) 的发病机制，如呼吸性细支气管炎（RB），呼吸性细支气管炎相关间质性肺病（RB-ILD）、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)2和其他类型的间质性肺疾病(ILD) ，主要是类风湿性关节炎(RA)（表1）。而且，目前以为吸烟可能以最具破坏性的DILD 类型，即特发性肺纤维化(IPF) 的发作和展开中发挥关键作用3,4 。 表 1 吸烟相关的间质性肺病
吸烟如何促进肺部炎症和纤维化 题 往常人们普遍以为，吸烟的发生机制与某种遗传易感背景有关，无论是炎症还是纤维化。吸烟可招致小气道、远端气腔及间质的巨噬细胞、中性粒细胞和朗格汉斯细胞等炎细胞过度汇集。这可能是由于肺上皮细胞产生招募巨噬细胞的因子，如粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF），延长巨噬细胞的存活时间并减少 凋亡5-10 。吸烟还可诱导产生转化生长因子(TGF)-β1，它是一种在肺纤维化展开中发挥关键作用的中心介质11,12 。 有证据表明， 香烟中成瘾物质-尼古丁可能与多种器官的纤维化发作有关，包含肺组织。尼古丁可 促进上皮细胞和内皮细胞的损伤，刺激TGF-β1 的产生和释放，增强炎细胞的募集和活性氧的产生，也刺激胶原蛋白的产生，胶原蛋白是细胞外基质的主要成分13 。 关于吸烟参与吸烟相关ILD 发病机制的两个进一步假定，包含端粒异常缩短和自噬失调。吸烟与端粒缩短有关14,15 ，是IPF察看到的现象，并与疾病停顿有关。目前以为端粒缩短是细胞衰老的标记，而IPF具有衰老加速性疾病的特征16 。端粒随着每次细胞团结而持续缩短，当抵达临界长度时，就会激活凋亡的P53 依赖机制而招致凋亡17 。在IPF的肺泡上皮细胞中曾经记载了异常缩短的端粒和对上皮细胞再生才干的影响。端粒异常缩短主要缘由之一是担任维持端粒长度的酶，即端粒酶发作突变，但有趣的是，在没有端粒酶突变的状况下也能够记载到异常缩短18,19 ，提示吸烟等其他要素可能会招致这种现象。
图1 高倍率显现深染的巨噬细胞，即所谓的“吸烟者巨噬细胞”，含有浅棕色细颗粒色素（由Dr. Alberto Cavazza提供）。 自噬现象是一种高度激进的稳态机制，其主要功用是转运受损的蛋白和细胞器，如线粒体，在与溶酶体融合后被降解。它经过以下过程维持细胞的稳态：(i) 提供代谢燃料的替代资源；(ii) 肃清对细胞有害的受损细胞成分，如失去功用的线粒体或汇集的蛋白质；(iii) 促进细胞死亡20。吸烟对自噬活动的影响主要应用于研讨慢性阻塞性肺疾病。自噬在上皮细胞中增强，从而招致细胞凋亡和肺气肿的发作，而肺泡巨噬细胞有缺陷，可能在吸烟时惹起颗粒堆积，以及不同细菌所致的氧化应激增强时，因感染而构成疾病停顿和急性加重20 。在IPF 肺中，自噬性有所降低，可能是由于TGF-β1 水平增加所介导。一个有趣的假定是，吸烟会增加TGF-β1 的产生和释放，反过来又会抑止自噬性。 吸烟相关性特发性间质性肺炎 题
在最近修订的美国胸科学会/欧洲呼吸学会关于国际多学科特发性间质性肺炎(IIP)分类的官方版本中22，引入吸烟相关性间质性肺炎这个术语，包含RB-ILD和DIP。RB代表正在吸烟和曾经吸烟者的一个常见的组织学特征，是对吸烟的“生理性”炎症反响。RB的组织学特征是以细支气管为中心的含色素的巨噬细胞簇（吸烟者巨噬细胞中含有一种浅棕色的细颗粒状色素）。（图1），从呼吸性细支气管扩展到临近的肺泡腔内，随同不同水平的细支气管周围非特异性的肺泡距离轻度增厚，这种间质纤维化的特征十分细微。RB无临床病症，有时可能招致最细微（但仍为亚临床性的）肺功用改动（通常是水平十分细微的小气道功用障碍）。RB、RB-ILD和DIP代表了巨噬细胞汇集的组织学谱，取决于汇集的范围和散布，也反映在HRCT表示上。一些作者倡议用“吸烟相关间质性肺病”来表示这一疾病谱系之间的堆叠，来描画其共同的临床、影像学和组织学表示25-27。这些疾病固然有相似性，但由于临床表示和对治疗反响上存在差别，依旧作为个体单独分类。同一患者可能存在多种HRCT和组织学特征，包含PLCH、RB、DIP和肺纤维化（寻常型间质性肺炎(UIP)和非特异性间质性肺炎(NSIP)）25-27。在临床理论中，这些疾病经常与吸烟惹起的肺损伤更常见的疾病共存：慢性阻塞性肺病和肺癌28。 RB-ILD稀有，在年轻吸烟者中，RB 病理稀有表示为ILD，迄今最大的活检诊断RB的研讨中，109例RB病例中仅发作了1例ILD30。RB-ILD的临床表示：咳嗽和起病藏匿的劳力性呼吸艰难，年龄30-60岁，以男性为主31–33。这种疾病简直都存在于正在吸烟或曾经吸烟的人群。双肺底的吸气末爆裂音常见。固然RB-ILD具有细支气管中心特性，但主要为限制性通气功用障碍，弥散功用(DLCO)轻度到中度降低。气道阻塞通常较细微。肺功用损伤的严重水平是分辨RB-ILD和RB的关键特征。RB-ILD患者通常病症细微，预后良好。RB-ILD在HRCT表示正是RB的表示，固然RB-ILD可能更普遍并反映目前的组织学变更。边疆不清的小叶中心磨玻璃结节、斑片状的磨玻璃影(GGO)、支气管壁增厚是RB和RB-ILD的典型特性(图2)。文献报道微结节和磨玻璃影的范围与呼吸性细支气管、肺泡和肺泡管中巨噬细胞积聚的水平显著相关31。在RB-ILD在下肺有水平细微的网状影23,34。在呼气相HRCT扫描中，低密度区（称为“马赛克衰减”）变得更明显是小气道病变的重要特征，也见于RB-ILD，且以下叶更为显著。RB-ILD常有上叶肺气肿，但水平不重。RB和RB-ILD的病变水平不存在截然分辨的界线；因而，不倡议单独评价HRCT的严重水平，而应与肺功用异常的水平和临床病症分离起来24,31–33。从影像上看 ，RB-ILD 最重要的鉴别诊断是亚急性过敏性肺炎(HP) 。小叶中心结节、磨玻璃影和小气道病变（但通常没有支气管壁增厚）是亚急性HP 患者在HRCT的典型表示。在这些状况下，精确的裸露史很重要，由于HP很少见于正在吸烟或近期吸烟的人。在这种状况下，支气管肺泡灌洗(BAL) 是另一种重要的半侵入性诊断措施：看到吸烟者巨噬细胞以及淋巴细胞缺乏提示RB-ILD的诊断，并可扫除HP 。临床理论中，依据临床和影像特征以及BAL 的表示，在不做外科肺活检(SLB) 的状况下，RB-ILD的诊断也越来越多22 。RB-ILD的预后普通良好，会随着戒烟而得到改善或稳定。固然预期生存期较长，但无论能否中止治疗干预，在长期随访中都可见到患者的临床表示和肺功用降落33 。当戒烟后绝大部分病变没有改善，倡议给予糖皮质激素治疗，但要认真思索风险/ 获益比2,31,33。
图2 (a) 呼吸性细支气管炎的HRCT扫描：边疆不清的双肺小叶中心结节。 (b) 同一病例的组织学特征：肺活检显现支气管周围含色素的巨噬细胞汇集。(Dr. Alberto Cavazza提供).
吸烟者的巨噬细胞平均地填充于肺泡腔是DIP的组织学特征，在低倍镜下，最重要的表示是洋溢而平均的肺部受累(图3)。肺泡结构通常保存良好，在间质内有轻度慢性炎症细胞浸润。DIP与吸烟的关系众所周知35-37，固然也有由吸入灰尘、药物和戈谢病所致DIP的报道26,38–44。一些DIP病例见于儿童，通常是由于名义活性蛋白基因突变45,46。DIP通常出往常40到60岁男性，表示为咳嗽和呼吸艰难(相似于RB-ILD)。杵状指常见（大约50%的患者），肺部听诊可闻及爆裂音。在肺功用检查常见限制性通气功用障碍伴DLCO降落26。DLCO降落是反响疾病严重水平的重要指标。低氧血症只出往常疾病的严重阶段。洋溢性磨玻璃影简直是DIP不变的HRCT表示26,47，通常为双肺、基本对称47,48。常常累及中下肺。大多数病例上肺也受累，但以上叶为主的状况少见(与RB-ILD中斑片状磨玻璃影的区域无差别散布不同)31。病变散布以胸膜下为主，但GGO能够随机散布。HRCT其他发现包含不规则线状影和牵拉性支气管扩张惹起肺实质扭曲（提示存在纤维化）49，通常没有蜂窝肺。DIP的HRCT表示没有特异性。有一项研讨发现，由阅历丰厚的影像科医师做出肯定诊断的DIP，其正确率也只需59% 50。DIP也可见到囊性病变（图4）。DIP病程相对稳定；10年生存率约为70%，很少对治疗有反响。有些患者可能会呈现自行好转（可能与戒烟相关）。固然常有兼并NSIP的背景，但严重的肺纤维化并不常见。经戒烟和糖皮质激素治疗，HRCT上的GGO病变范围会随时间而减少51。但是，有多达四分之一的患者中固然运用了糖皮质激素治疗，病情依旧会持续停顿，部分患者需求肺移植。普通状况下，只需经过SLB才干确诊DIP：HRCT表示为显著的磨玻璃影和BAL细胞分类均都没有特异性2。DIP样反响见于不同类型的肺脏填充性病变和某些洋溢性肺部病变的状况，限制了小块肺组织活检的诊断价值44。DIP的BAL剖析通常显现肺泡巨噬细胞的非特异性增加，在这种状况下其作用与病情无关；嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的百分比可轻度增加。
图3 这例DIP的气腔中平均地填充着含色素的巨噬细胞（Dr. Alberto Cavazza）
图 4 一例脱屑性间质性肺炎病例中的 HRCT图像。双肺斑片状磨玻璃影，并可见网格影。此外，还有一些囊性空腔。 与吸烟裸露有关的另一种状况 题
吸烟相关性间质纤维化(SRIF) 是一种最近描画的病理特征52 。该术语最初用于描画吸烟者罹患癌症的肺叶切除标本中的非肿瘤性肺实质中见到的状况53 。作者对临床无病症患者中频繁发现明显的严重纤维化和肺气肿相关的纤维化感到震惊。其他表白同样组织学病变的术语有RB-ILD伴纤维化54 ，气腔扩展伴纤维化55 和RB伴纤维化56 。SRIF的特征是一种与肺气肿和RB相关的特殊类型的玻璃样变的间质纤维化52,53,57。受累的增厚的肺泡距离可见致密的嗜酸性胶原蛋白堆积，掺杂有增生的平滑肌束。这个特征通常十分明显，低倍镜下能够很容易看到。在胸膜下肺实质中常常更明显，该区域也与肺气肿相关，但是在更深的肺组织中也可见到，包含小叶中央和其他随机区域。吸烟者的巨噬细胞总是存在于肺泡腔内，而且通常很多。大多数SRIF患者，是由于其他缘由肺组织切除中偶尔发现，代表一种没有相应临床表示的组织学方式53。与影像学、临床表示和肺功用相关的相关数据很少，有时表示为轻至中度的阻塞性通气功用障碍，DLCO可能会有轻度至中度降低。SRIF患者很少会由于呈现呼吸系统病症（气短和/或咳嗽，最常见的病症）做肺活检。HRCT上SRIF最常见的表示是微结节样浸润和GGO。某些状况下，SRIF在HRCT上可有共同表示，即界线明晰的中上肺胸膜下局灶性肺气肿伴网状影，有时伴有区域性GGO58。与RB/RB-ILD相反，SRIF在活检或HRCT上经常被误以为是洋溢性纤维化性间质性肺炎。SRIF的纤维化缺乏UIP的特征性正常组织与病变组织的拼图样特征，以及病变的显著多样性。此外，在SRIF中，没有典型的UIP那种结构扭曲。相反，SRIF中的胶原蛋白堆积使肺泡距离变厚和延展，同时坚持其基本结构53。SRIF的纤维化与NSIP鉴别具有应战性，但假如留意到有纤维化、炎症细胞的数量和以及病变的散布，应该能够做出正确诊断59,60；SRIF的炎症并不明显，病变与NSIP相比散布更不平均。SRIF能否真正是一个独立于NSIP的类型还需求讨论。人们对SRIF的停顿知之甚少，由于已发表的研讨中病例数量未几，且随访时间短。随着时间的推移，病程普通显得稳定；部分患者可能会呈现气流阻塞加重，但临床病症（通常轻度）基本坚持稳定52,58。 运用 HRCT对肺癌中止大范围的筛查研讨，结果发现间质异常在无病症吸烟者中所占病例很高（ 2.2-22%） 61,62。 其他与吸烟相关的间质性肺疾病
肺纤维化兼并肺气肿(CPFE)是吸烟者影像病理图像共存的一个例子。在IIP的新分类中，以为CPFE是IPF的一种不同的表型，而不是一种特殊类型22。一些作者以为CPFE是一种临床综合征，其特征包含吸烟史、重度呼吸艰难、令人意外的接近正常的肺活量、DLCO严重降落、运动时低氧血症、常常呈现毛细血管前肺动脉高压，预后差(比IPF更严重)。听诊时肺底部常常出血爆裂音，近一半的患者有杵状指63。CPFE的HRCT特征是上肺的小叶中央型/距离旁型肺气肿和下肺表示为肺纤维化的洋溢性间质病变63–65。CPFE发作肺动脉高压的风险远高于IPF，这是这些患者死亡率的主要独立预测要素。CPFE患者肺癌的发作率也高67。这种状况也见于结缔组织病，主要是类风湿关节炎和系统性硬化，相比之下预后并不是很严重，可能是由于有基础的结缔组织病而被早期诊断68–71。
PLCH 是一种以CD1α 树突状细胞在肺内多克隆汇集为特征的疾病（图 5） 72 。见于 30-40岁成年人， 没有性别差别。大多数患者都有正在吸烟或曾经吸烟史，重要的是，重要的是，吸二手吸烟也会致病。从临床角度看，目前病症没有特征，包含呼吸艰难和干咳，固然30% 患者可能无病症73 。在少数状况下，可发作自发性气胸（经常复发）73 。肺功用检查可表示为阻塞性、限制性或混合性通气功用障碍，常常由于有肺动脉高压而运动才干受限74,75 。HRCT 上的散布特征是肺底部不受累 ( 图5) 。在早期表示为结节，伴或不伴囊腔，而晚期会呈现囊肿。 BAL能够发现 CD1α细胞的存在，假如比例 >5%能够诊断，依据临床和影像即可确诊，无需穿刺活检 76– 78。治疗方面，戒烟最重要，戒烟后大多数患者病情减轻，以至不再展开。戒烟无效的状况下，能够运用口服糖皮质激素治疗，固然其疗效的数据有限 79。多数状况下， PLCH能够与 DIP和 RB-ILD共存，运用糖皮质激素可能仅对 DIP和 RB-ILD有效，而不是对 PLCH自身有效 27。关于停顿期病变，有人倡议运用免疫抑止剂，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱和氯脱氧腺苷 80,81。有趣的是，氯脱氧腺苷（也称为克拉屈滨），以前被用于多系统疾病治疗 79，直接作用于单核细胞，是那些经过戒烟和糖皮质激素治疗后疾病依旧停顿的患者的有效单药治疗药物。病症严重而肺功用并不匹配的状况，常常是由于有没被发现的肺动脉高压。约 90%接受肺移植患者患有肺动脉高压，这显然增加了手术的风险 84。在治疗方面，有人倡议运用波生坦和 /或西地那非 85。其他并发症包含气胸，需求运用胸管引流、胸膜固定术和氧疗 85,86。
图 5 (a)双上肺叶多发小的、形态不规则、大小不等的薄壁囊肿。 (b)PLCH高倍镜病理图。朗格汉斯组织细胞呈肾形核（或肾状）， CD1α染色阳性。 结 论 长按二维码 下载胸科之窗APP 图文编辑：刘宏宇 |
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