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老年骨质疏松症患者的常用治疗及进展

2023-5-2 17:33| 发布者: 挖安琥| 查看: 92| 评论: 0

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简介：有效的抗骨质疏松症药物治疗可以增加骨密度（BMD），改善骨质量，显著降低骨折风险。在2022年北京医学奖励基金会老年医学专委会学术年会暨国家老年疾病临床医学研究中心内分泌代谢疾病管理论坛上，奖励基金会秘书长 ...

有效的抗骨质疏松症药物治疗可以增加骨密度（BMD），改善骨质量，显著降低骨折风险。在2022年北京医学奖励基金会老年医学专委会学术年会暨国家老年疾病临床医学研究中心内分泌代谢疾病管理论坛上，奖励基金会秘书长、老年疾病临床医学研究中心委员龚燕平教授从基础治疗、药物治疗、药物联合和序贯治疗以及治疗难点四大方面详细介绍了老年骨质疏松症（以下简称“骨松”）患者的常用治疗及其进展。

老年骨质疏松症患者的常用治疗及进展

龚燕平教授

奖励基金会秘书长

老年疾病临床医学研究中心委员

一、基础治疗

有效的抗骨松治疗应基于充足的钙剂和维生素D补充。

钙剂

钙补充剂是药物治疗的辅助，且是预防策略的一部分。钙摄入量增加可降低继发性甲状旁腺功能亢进风险，并可增强新形成骨的矿化。成人每日推荐摄入量为800 mg，50岁及以上人群每日1000~1200 mg。优选饮食补充钙，我国建议膳食元素钙补充400 mg/d。高钙食物是指每100 g固体食品中钙含量≥240 mg，每100 ml液体食品≥120 mg；当然，还有更精细的划分，如表1。影响钙吸收的因素包括高盐饮食、高蛋白饮食、咖啡因、吸烟、饮酒等。

表1. 不同食物的钙含量

老年骨质疏松症患者的常用治疗及进展

补充钙剂时，优选元素钙含量和吸收率高的制剂（图1）。需注意的是，碳酸钙建议与食物同服，以免出现胃肠道不适（便秘和腹胀）。餐后胃酸水平高也有利于钙吸收。高钙血症和高钙尿症时应避免使用钙剂。草酸盐结石、尿酸结石患者可考虑用枸橼酸钙。维生素D对钙吸收具有决定意义：维生素D充足时，饮食钙可吸收30%~40%；维生素D缺乏时，饮食钙仅可吸收10%~15%。

图1. 不同钙剂的元素钙含量和吸收率

维生素D

维生素D的经典作用包括抑制甲状旁腺激素（PTH）的合成与分泌、抑制甲状旁腺增生、刺激钙受体从而抑制PTH产生，非经典作用包括抑制细胞增殖、诱导和刺激细胞分化、抑制新生血管等。研究发现维生素D受体缺乏与高血压、肥胖、癌症等多种疾病相关。

骨松患者应维持血清25羟维生素D≥30 ng/ml（推荐范围：30~50 ng/ml）。必要时可进行维生素D 3 补充：成人400 IU/d，60岁以上600 IU/d，骨松治疗800~1200 IU/d，肥胖、吸收不良和高龄患者可能需要更高的补充剂量。美国医学研究所（IOM）记录的维生素D补充的耐受上限为4000 IU/d [1] 。

钙和维生素D单独或联用降低骨质疏松骨折风险的证据仍存争议

荟萃分析显示，当1200 mg钙与>800 IU维生素D联用时，BMD小幅持续增加，非椎体骨折减少 [2] 。另有研究显示，平均年龄84岁的疗养院居民接受钙和维生素D治疗，可使髋部骨折减少43% [3] 。荟萃分析表明，每天摄入800 IU维生素D+1200 mg钙才能将髋部骨折减少约10% [2] 。

然而，来自妇女健康倡议（WHI）的一项大型钙干预试验显示，每日补钙和400 IU维生素D，全体绝经后女性髋部骨折未减少，但60岁以上女性的风险降低有统计学意义；补充维生素D对非椎体骨折无影响 [4] 。在WHI队列中，补钙与肾结石风险增加17%相关。目前IOM认为若钙摄入量超过2000 mg/d，肾钙质沉着症风险增加。美国预防服务工作组荟萃分析未能显示钙和维生素D对骨折风险的影响 [5] 。另有系统综述显示，单独补充维生素D不会影响BMD [6-8] 。

对钙和维生素D补充的适宜人群、合适剂量和具体作用还有待更多研究证实。但需明确的是，多项研究明确证实钙和维生素D补充与抗骨松药物联用可明显增强抗骨松药物的疗效。

二、骨质疏松症的药物治疗

抗骨质疏松药物主要分为促进骨形成与抑制骨吸收两大类。前者主要为甲状旁腺素类似物（PTHa），如特立帕肽、阿巴洛肽；后者包括以雌激素、雷洛昔芬、双磷酸盐、地舒单抗、降钙素为代表的五大类药物。另外，罗莫珠单抗和四烯甲萘醌既可促进骨形成，也可抑制骨吸收。

促进骨形成

老年骨质疏松症患者的常用治疗及进展

PTHa

特立帕肽（hPTH 1-34）与PTH受体结合，激活成骨细胞与骨衬细胞分化，抑制细胞凋亡。研究表明，与安慰剂相比，特立帕肽可降低脊柱骨折、非椎体骨折风险，且作用随时间延长而增加 [9] 。但肾脏肌酐清除率（Ccr）<35 ml/min的患者禁用。因动物数据显示长期治疗可能导致骨肉瘤，故治疗持续时间应在18~24个月内。停用特立帕肽可导致第1年骨丢失3%~4%，可通过添加抑制骨吸收剂来预防。另一方面，临床前动物毒理学研究不断证明特立帕肽治疗的良好安全性；上市后监测研究表明特立帕肽治疗患者骨肉瘤患病率小于1/100万。

ACTIVE研究 [10] 显示，与特立帕肽相比，阿巴洛肽预防单椎体或非椎体、临床或重大骨质疏松性骨折所需治疗剂量较低。整个研究期间，合成代谢标记物P1NP水平持续升高，而吸收标记物CTX水平较低；此外，在钙排泄量保持不变的情况下，与特立帕肽相比，高钙血症发生率较低。另一种PTHa即PTH 1-84也可降低脊柱骨折和非椎体骨折风险，其在欧洲获批，但未能在美国获批，随后被退出市场。

老年骨质疏松症患者的常用治疗及进展

罗莫珠单抗

在绝经后女性的初始FRAME试验 [11] 中，与安慰剂相比，每月注射罗莫珠单抗1年可将椎体骨折风险降低73%，非椎体次要终点和临床骨折风险也降低。FRAME试验扩展研究 [12] 又进行了24个月的骨吸收抑制剂地诺单抗治疗，结果表明罗莫珠单抗的相对骨折风险显著降低，脊柱和髋骨的BMD增加。对骨松女性进行的其他试验表明，与特立帕肽相比，罗莫珠单抗使脊椎BMD增加更高，并使髋关节力量提高。ARCH临床试验 [13] 证明了罗莫珠单抗治疗1年相较阿仑膦酸盐的优势——椎体骨折、临床骨折、非椎体骨折和髋部骨折风险分别降低48%、27%、19%和38%。但研究中频繁观察到使用罗莫珠单抗后严重心血管事件。故FDA警告绝经后有心血管疾病的女性应慎用。

四烯甲萘醌

四烯甲萘醌是维生素K 2 的一种同型物，是γ-羧化酶的辅酶，在γ-羧基谷氨酸（骨钙素发挥正常生理功能所必需，具有提高骨量作用）形成过程中起重要作用。骨折风险较低或肾功能不全的老年骨松患者可选择维生素K 2 以维持骨健康。维生素K 2 与可与其他抗骨质疏松药物联合使用。四烯甲萘醌在国内已被批准治疗绝经骨松。成人口服15 mg tid，饭后服用。少数患者有胃部不适、腹痛、皮肤瘙痒、水肿和转氨酶暂时性轻度升高，服用华法林患者禁用。

抑制骨吸收

雌激素替代/选择性雌激素受体调节剂（SERMS）

SERMS如他莫昔芬和雷洛昔芬均可阻断雌激素对乳腺的作用，当作为高危患者预防用药时，均与乳腺癌新病例减少相关 [14] 。他莫昔芬（而非雷洛昔芬）对子宫具有雌激素激动性质，长期使用与子宫内膜癌的较大风险相关 [15] 。SERMS治疗患者LDL-C降低。雷洛昔芬可轻微增加脊柱BMD（与他莫昔芬相同），并将椎体骨折风险降低40%，但对非椎体骨折风险无影响 [16] 。在WHI中，雌激素和孕酮将髋部骨折风险降低1/3 [17] 。但停用雌激素导致可检测到的骨丢失（第1年3%~5%），这是否会转化为更大的骨折风险尚存争议。雷洛昔芬治疗可引起潮红、腿部痉挛和更大的深静脉血栓，甚至肺栓塞形成风险。雷洛昔芬推荐剂量为60 mg qd。

降钙素

降钙素是一种钙调节激素，可调节机体钙离子水平，还能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量。降钙素类制剂有鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素2种，最适用于骨松合并明显疼痛者的短期镇痛。若治疗目的是提高BMD和预防骨折，最好联合用药。第1次注射后需留院观察半小时，以防发生过敏反应。

双膦酸盐

双膦酸盐是目前临床使用最广泛的抗骨质疏松药物。服用后，其与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。

阿仑膦酸钠在国内已被批准治疗绝经后骨松、男性骨松和糖皮质激素诱发的骨松。临床研究证明其可增加骨松患者腰椎和髋部BMD，降低椎体及非椎体骨折风险，最长临床资料达10年。其用法为70 mg/周，空腹、白水送服，半小时内不要平卧，保持直立体位，避免进食牛奶、果汁等饮料及任何食品和药品。胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者慎用，肾脏Ccr<35 ml/min者禁用。

唑来膦酸注射液在国内已被批准治疗绝经后骨松。临床研究证明其可增加骨松患者腰椎和髋部BMD，降低椎体及非椎体骨折风险。其为静脉注射剂，唑来膦酸5 mg静脉滴注至少15分钟以上，每年只用1次。肾脏Ccr<35 ml/min者禁用。

非典型股骨骨折、颌骨骨坏死是两种不常见但严重的不良事件，与该类药物使用有关。《中国老年骨质疏松症诊疗指南（2018）》 [18] （以下简称“老年指南”）建议，口服双膦酸盐5年或静脉唑来膦酸用药3年后，推荐评估患者病情以确定是否继续用药。不推荐过长时间（>5年）应用双膦酸盐，高骨折风险患者除外。双膦酸盐使用期间注意口腔卫生，尽量避免拔牙等口腔手术。双膦酸盐药物假期期间，建议定期（停药开始第1年每6个月1次，此后每年1次）检测BMD、每6个月检测骨转换标记物（BTM）。当BMD明显下降、BTM显著升高或出现新发骨折时，应考虑继续双膦酸盐或其他抗骨质疏松药物治疗。双膦酸盐的使用不会影响骨折愈合，建议老年骨质疏松骨折围术期根据患者病情酌情考虑。

RANKL抑制剂：地舒单抗

地舒单抗与RANKL结合，抑制破骨细胞的形成、功能及存活。地舒单抗显著降低各部位骨折风险。FREEDOM研究 [19] 显示，与安慰剂相比，地舒单抗治疗3年显著降低绝经后骨松患者68%新发椎体骨折、20%新发非椎体骨折以及40%新发髋部骨折，其作用可持续10年。

三、药物的联合和序贯治疗

老年指南 [18] 建议：

双膦酸盐药物假期期间，可根据患者病情（BMD明显下降、BTM显著升高或发生新发骨折时），考虑使用PTHa序贯治疗，以维持或增加BMD。

当从抑制骨吸收药物转换为促骨生成药物时，与继续使用抑制骨吸收药物相比，在相同治疗时长内，序贯治疗可显著提高腰椎BMD，并几乎等同于促骨形成药的疗效。

当从促骨生成药物转换为抑制骨吸收药物时，与转换为安慰剂组相比，可显著提高腰椎及全髋BMD。

对于使用PTHa患者，推荐PTHa停药后使用其他骨吸收抑制剂序贯治疗，以防止BMD下降及骨折风险增加。

当从促骨形成单药转换为联合用药时，与单用促骨形成药物相比，可显著提高腰椎及全髋BMD。

单药转换成单药的序贯治疗比联合用药换成单药更有效升高腰椎BMD。

但需注意的是，临床中促进骨形成药物通常被用作既往接受过双膦酸盐治疗患者的二线用药。这种治疗策略似乎在BMD增加方面几乎无额外益处，还可能减弱促骨形成药物的作用。在已服用强效双膦酸盐患者中，改用特立帕肽会导致髋骨BMD短暂性下降至基线以下长达12~24个月。使用促骨形成药物治疗近24个月时，联合骨吸收抑制药物，而不是直接转换治疗，可以通过避免皮质BMD短暂下降而产生更好疗效。最佳治疗策略可能在于改变治疗模式：序贯治疗的疗效可能与促骨形成和抑制骨吸收的用药顺序相关，由促骨形成药物转换成抑制骨吸收药物，似乎能够更有效升高腰椎及全髋BMD。

四、老年骨质疏松症的治疗难点

合并多种基础疾病、肾功能降低、依从性较差是老年骨松治疗的“三大痛点”。随着肾功能下降，药物毒副作用发生率明显增高。双膦酸盐进入血液约60%以原形从肾脏排泄，肾功能异常患者应慎用或酌情减量。老年指南 [18] 推荐，慢性肾功能不全患者禁用/慎用双膦酸盐或PTHa。对于CKD 1~3期患者，阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、PTHa和地舒单抗可降低脆性骨折发生，其疗效及安全性与肾功能正常患者无异。伴有慢性肾功能不全4期（Ccr<35 ml/min）以上老年骨松患者禁用双膦酸盐及PTHa。CKD 4~5期及透析患者如伴有PTH升高，骨化三醇及类似物有助于降低PTH水平并改善骨代谢。可在基础用药的基础上依据患者病情考虑使用维生素K 2 。地舒单抗、维生素K、活性维生素D可用于晚期肾衰竭患者。

针对肾移植患者，推荐使用维生素D 3 及骨化三醇（剂量与正常人一致）改善维生素D缺乏。双膦酸盐在无明显不良事件的情况下可增加骨量，特别是在肾移植后轻度肾损伤患者中不引起肾功能的任何改变。肾移植围术期老年骨松患者根据病情可选用双膦酸盐提高腰椎和股骨颈BMD。

五、总结

骨松治疗的基础措施包括改变生活方式、补充钙和维生素D；此外，应及时采用抗骨质疏松药物治疗，并根据患者特点选择合适的治疗药物。在治疗策略的选择上，根据患者病情选择序贯或联合治疗，治疗的依从性和安全性必须纳入到治疗决策之中。

参考文献

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1. Camacho PM, et al. Endocr Pract. 2020; 26(Suppl 1): 1-46.

2. Tang BM, et al. Lancet. 2007; 370(9588): 657-666.

3. Chapuy MC, et al. N Engl J Med. 1992; 327(23): 1637-1642.

4. Jackson RD, et al. N Engl J Med. 2006; 354(7): 669-683.

5. Moyer VA, et al. Ann Intern Med. 2013; 158(9): 691-696.

6. Reid IR, et al. Lancet. 2014; 383(9912): 146-155.

7. DIPART Group. BMJ. 2010; 340: b5463.