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目录 《Gain Therapeutics, Inc.》 目录 一、基本面剖析 1.1 公司简介 1.2 公司团队 二、背景与市场 2.1 蛋白质错误折叠和LSD疾病 2.2 GM1神经节苷脂堆积症概述 2.3 Morquio B概述 2.4 GBA戈谢病概述 2.5 GBA1 帕金森病概述 2.6 IDUA 酶相关疾病：1型粘多糖贮积症 2.7 克拉伯病概述 三、技术平台 3.3 平台优势 四、公司管线 4.1 现有主要项目 4.2 未来潜在项目 五、竞品剖析 六、融资与协作状况 七、财务状况 八、小结 一、基本面剖析 1.1 公司简介 截至2021年2月19日，公司曾经为其新型结构靶向变构调理剂（“STARs”）提交了三项专利申请和一项暂时专利申请。它有可能能够治疗目前简直没有可用疗法的疾病，包含 Morquio B、GM1神经节苷脂堆积症 (GM1)、神经元病性戈谢病、GBA1帕金森病、克拉伯病和 1 型粘多糖贮积症。 2021年3月18日，Gain Therapeutics, Inc. IPO上市登录纳斯达克,发行价11美圆，发行360万股，募资4000万美圆，由BTIG和Oppenheimer & Co.分离承销。 1.2 公司团队 Eric I. Richman先生自2020年7月起担任公司的首席执行官和董事会成员。Richman先生在生物技术和制药行业具有超越25年的投资和运营经验。他于2016年至2018年担任生命科学风险投资公司Brace Pharma Capital的风险合伙人，并于2015年至今担任生命科学私募股权公司Broad Oak Capital的顾问。Richman先生还曾担任生物制药公司Tyrogenex Inc.的首席执行官，担任PharmAthene, Inc.（“PharmAthene”）的首席执行官，该公司随后被Alt immun收买。在参与PharmAthene之前，Richman先生在MedImmune, Inc.成立后的12年间担任了多个商业和战略职位。2007年到 2020年，他担任Adma Biologics, Inc. (Nasdaq: ADMA)、Zyversa Therapeutics, Inc. 和 LEV Pharma (OTC: LEVP)的董事，后者被 Viropharma 等私营和上市公司收买。Richman先生在索菲戴维斯生物医学教育学院（纽约市立大学医学院）的生物医学科学和美国国际管理研讨生院的MBA。Richman先生目前担任Neubase Therapeutics, Inc. (Nasdaq:NBSE)和NovelStem International Corp. (OTCMKTS: NSTM)的董事、InFuse Holdings的分离开创人兼董事长以及LabConnect, Inc.的董事会主席。 Manolo Bellotto博士，自2018年以来，不时担任该公司和其子公司GT Gain Therapeutics SA的总裁兼总经理。Bellotto博士的主要兴味方向为稀有的孤儿病顺应症。在参与Gain之前，Bellotto博士自2013年起担任Mederis战略项目总监，该公司是制药、医疗设备和医疗食品公司提供产品开发、医疗和市场塑造活动的评价、优先排序、规划和管理。从2009年到2013年，Bellotto博士担任Aptitude Health的业务延展总监，这是一家专注于为生命科学行业提供肿瘤学见解的全球医疗保健公司。从2000年到2002年，Bellotto博士在全球专业制药公司Vifor Pharma担任全球产品担任人。Bellotto博士还曾在Helsinn Healthcare、DKSH Healthcare、ESMO（欧洲医学肿瘤学会）和 Chemo SA 担任过多个职位，例如国际产品管理主管和营销主管。 Khalid Islam博士于2017年共同创建了该公司，自2017年起担任董事会主席。Islam博士在生物技术和制药行业具有超越30年的经验。他目前是Fennec Pharmaceuticals和Minoryx Therapeutics SL的董事会主席以及Processa Pharmaceuticals的董事。从2009年到2014年， Islam博士还担任Gentium SpA的董事长兼首席执行官，在他的领导下，Defitelio取得了上市答应，该公司的估值从2500万美圆上升到与Jazz Pharmaceuticals的10亿美圆全现金兼并公司。从1999年至2008年，他担任Arpida AG的总裁兼首席执行官，他将这家早期创业公司转变为一家在SWX上市的公司，并在初次公开募股和后续发行之间筹集了3亿美圆。从1987年到1999年，Islam博士在HMR & MMD（现为赛诺菲安万特）担任多个职位。在参与 HMR & MMD 之前，他曾在帝国理工学院、伦敦大学和米兰大学的学术界工作，并担任教授。Islam博士毕业于切尔西学院，并取得帝国理工学院博士学位。 二、背景与市场 2.1 蛋白质错误折叠和LSD疾病 蛋白质是大型生物分子，在体内不同类型的细胞中具有多种功用。酶是蛋白质的一种，它经过作用于底物并将这些底物转化为不同的化学产物来加速和促进细胞内的化学反响。为了在体内发挥作用，酶和其他蛋白质必须折叠成正确的三维结构。错误折叠的酶可能无法正常发挥作用，并招致未加工底物的积聚产生毒性，这是许多稀有遗传疾病包含LSD和某些神经退行性疾病的病因，如某些方式的帕金森病。酶的错误折叠可能源于破坏折叠方式的基因突变以及老化和炎症惹起的细胞压力。促进酶折叠成正确结构的治疗性小分子能够恢复酶功用和底物的正确加工。细致而言，在LSD中，编码GLB酶的基因发作突变并招致酶错误折叠。错误折叠的酶不能经过细胞运输，招致有毒蛋白质积聚。公司的STAR将能够与缺陷酶的变构位点结兼并恢复野生型活性，从而作为疾病的潜在治疗措施。
图片来源：公司公开资料 LSD致病机制与STAR作用机制 2.2 GM1神经节苷脂堆积症概述 GM1是婴儿（1 型）、青少年（2 型）和成人（3 型）中稀有且经常危及生命的LSD。它的分型依据是个体中的发病年龄和临床严重水平。在1型或婴儿型中，发病较早，是一种更严重且进展疾速的疾病。2型和3型病症较轻，在青少年或成人发病时进展较慢。该病的婴儿型特征是在出生后第一年发病，病症包含肌张力减退（肌张力降低）、进行性中枢神经系统功用障碍，可招致耳聋、失明、肝脾肿大和强直，以及进行性骨骼发育不良，限制性肺病和吸入性肺炎。该疾病进展疾速，预期寿命为两到四年。与婴儿相比，青少年GM1在18个月至5岁之间表示出较慢的进展。2型GM1的平均预期寿命通常为10年。成人GM1 的发病年龄在3至30岁之间。固然与婴儿或青少年GM1相比，它病症较轻且进展速度较慢，但成人GM1会惹起衰弱病症，包含肌肉萎缩、角膜混浊和肌张力障碍。 GM1是由 GLB1 基因的隐性突变惹起的，该基因编码溶酶体酶GLB。这种酶催化GM1神经节苷脂自然降解的第一步。GLB活性的降低可招致整个大脑GM1 神经节苷脂的积聚，抵达神经元中引发毒性的水平，以及内脏和骨骼组织中糖胺聚糖和糖肽的高度可变贮存，从而对中枢神经系统和外周组织构成进行性损伤。 全球GM1在活产婴儿中的盛行率约为1:100,000至200,000。目前，GM1没有有效的治愈措施，对症治疗选择包含：底物减少疗法、ERT、骨髓移植、干细胞移植和基因治疗，但是都有限或仍在开发中。现有措施无法同时处置神经元和全身病症，由于当前的治疗计划无法穿过血脑屏障或抵达其他难以治疗的器官，例如骨骼。 2.3 Morquio B概述 Morquio B是一种进行性LSD，由GLB1基因缺陷招致硫酸角质素在骨骼、软骨和角膜中积聚。该疾病的临床表示范围从严重、快速延展的方式（代表该疾病的经典病症）到延展较慢的表型。严重表型的疾病发作在患者的一岁之前，迟缓进展表型的疾病的发作晚于患者20岁。Morquio B患者固然留有正常的神经功用，但会呈现严重的骨骼变更，这可能招致神禁受压、生长迟缓、角膜混浊和心脏功用受损。 Morquio B的患病率在活产婴儿中约为1:200,000 至 300,000。目前，Morquio B尚无有效治愈措施，对症治疗的选择包含：底物减少疗法、ERT、骨髓移植、干细胞移植和基因疗法等，但是都仍在开发中或是有限的。现有措施无法同时处置神经元和全身病症，由于当前的治疗计划无法穿过血脑屏障或抵达其他难以治疗的器官，例如骨骼。 2.4 GBA戈谢病概述 戈谢病是一种遗传性LSD，由β-葡萄糖脑苷脂酶 (GCase)的错误折叠和功用障碍惹起，GCase是一种合成体内脂肪类化学物质的酶。戈谢病传统上可分类为三种类型。1型戈谢病传统上被称为该疾病的非神经病方式，有一些治疗措施可用，但不时延展的科学表明，患有1型戈谢病的患者也可能在以后的生活中呈现神经系统病症。目前的ERT和基因治疗无法处置1型神经系统病症的发作，由于这些治疗无法穿过血脑屏障。与戈谢病1型不同，戈谢病2型和3型具有早发性脑退化，并随着时间的推移逐步恶化。基于此缘由，戈谢病2型和3型被称为神经元性戈谢病 (nGD)。目前，关于与2型和3型戈谢病相关的严重脑退化，尚无有效的治疗措施。在2型戈谢病患者中，在出生前至出生后的最初几个月就会呈现神经功用障碍，并进展疾速。它是一种以神经变性和脑干功用障碍为特征的破坏性疾病。此外，患有戈谢病的婴儿可能有异常大的器官、生长缺乏、癫痫发作以及吞咽和气道问题。3型戈谢病（也称为慢性神经元性戈谢病）被以为是全世界最常见的类型。与2型相比，它的发病时间更晚且更迟缓。 戈谢病是由编码GCase的GBA1基因的改动惹起的，GCase是一种催化合成葡萄糖神经酰胺和葡萄糖基鞘氨醇的关键步骤的酶。GCase活性的部分或完整丧失可招致巨噬细胞溶酶体中葡萄糖神经酰胺和葡萄糖基鞘氨醇的积聚，并且这些脂质底物在CNS内的积聚可招致神经系统病症。 据报道，全球1型戈谢病（非神经病性戈谢病）的患病率为1:57,000至75,000人。其中，1型是西方国度最常见的方式（约95%）。2型和3型戈谢病（所谓的神经元性戈谢病）在非西方国度最为常见，患病率约为1:100,000，在占50%以上的亚洲国度戈谢病患者群体。目前，神经元性戈谢病尚无可用的治疗计划，但ERT仍用于处置器官肿大、血液学表示和骨病，以及改善这些患者的生活质量。但是ERT不能穿过血脑屏障，不能有效治疗神经系统。 2.5 GBA1 帕金森病概述 GBA1基因的突变也是帕金森病和相关神经退行性疾病延展的最具致病性的风险要素之一，其特征是神经元细胞体中α-突触核蛋白的积聚。研讨表明，nGD 患者与携带帕金森病突变的人之间存在关联，固然这种关联的确切机制不分明。人们普遍以为GCase缺乏是帕金森病发病机制的调理剂或促进剂。脑解剖研讨表明，即便是某些特发性帕金森病病例（没有GBA1突变）也表示出降低的GCase水平。GCase活性可能经过促进病理标记（即α-突触核蛋白积聚）来增加帕金森病的风险。α-突触核蛋白积聚和 GCase 缺乏被以为在一个较弱的反响环路中起作用：GCase缺乏会招致葡萄糖基鞘氨醇底物的积聚，直接影响α-突触核蛋白的积聚和汇集。此外，增加的α-突触核蛋白水平会招致GCase活性降低，这反过来又会招致更多的α-突触核蛋白积聚。 据报道，全世界帕金森氏病发病率为1:780，大约2.3%至9.4%的帕金森病患者携带GBA1突变，使其成为该疾病的主要遗传风险要素，并且在某些患者群体中这一比率更高。目前，与GBA1相关的帕金森病（GBA1+PD）尚无有效的治疗计划。治疗选择或潜在治疗（例如ERT）由于无法穿过血脑屏障而遭到限制，因而无法预防神经退行性病变。目前批准的帕金森病疗法仅限于对症治疗，例如左旋多巴、多巴胺能受体激动剂和与多巴胺代谢相关的酶抑止剂，例如单胺氧化酶抑止剂和儿茶酚-O-甲基转移酶抑止剂。这些疗法旨在改善整体多巴胺能功用。随着疾病的进展，这些治疗的益处会随着时间的推移而减少，并且这些治疗不会影响非运动病症或疾病的进展。随着疾病的进展，痴呆和认知障碍等非运动病症可招致严重的发病率和死亡率。 2.6 IDUA 酶相关疾病：1型粘多糖贮积症 IDUA是溶酶体中的一种酶，用于合成称为糖胺聚糖 (GAG) 的多糖分子，特别是硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素。IDUA的错误折叠会使底物在骨骼和软骨中积聚到毒性水平，并可能招致 MPS 1。目前MPS 1无法治愈， ERT、laronidase 和骨髓移植等治疗计划的疗效是有限的。1型粘多糖贮积症 (MPS 1)是一种稀有的LSD，临床表示出一系列病症，包含中枢神经系统的严重损伤。由于这些综合征之间没有明白的界线，普遍将患者分类为具有两种亚型之一，即重度MPS 1 或轻度 MPS 1。重度MPS 1的患者通常有较早呈现的病症，并且会呈现智力功用降落和更多疾速疾病延展。病症包含面部软组织的异常构成、声带增大、肝脏和脾脏增大、心脏瓣膜缺损、身体矮小、关节畸形、角膜混浊、大头畸形、脑积水、听力丧失、发育迟缓和退化。患有严重 MPS 1 的儿童通常不会活过 10 岁。患有轻度 MPS 1 的患者约占一切 MPS 1 病例的 55%，固然也会呈现出各种病症，但是这些病症常常不如严重 MPS 1 中所见的病症那么严重. 由于他们的寿命更长，轻度MPS 1患者也占患者群体的更大比例。MPS 1是由编码 IDUA 的基因突变惹起的，该酶底物糖胺聚糖 (GAG)的降解受损可招致它们在溶酶体内积聚，并引发复杂的细胞内事情级联反响，最终招致由组织损伤和器官功用障碍惹起的多系统发病。 据报道，严重MPS 1 的患病率约为1:100,000。轻度MPS 1 不太常见，每 500,000 名活产婴儿中约有1名发作。目前，关于 MPS 1 没有有效的治愈措施，并且针对 ERT、laronidase 和骨髓移植等病症的治疗选择有限。同样，这些措施不会穿过血脑屏障或穿透难以治疗的组织，如软骨。 2.7 克拉伯病概述 Krabbe病是一种严重的神经系统疾病，属于由中枢神经系统髓鞘丧失（脱髓鞘）惹起的疾病。髓磷脂是神经元周围的维护性掩盖物，可确保神经信号的快速传输。最常见的克拉伯病的方式是婴儿型，通常在一岁之前开端。最初的病症通常包含易怒、肌肉无力、喂养艰难、没有任何感染迹象的发烧发作、生硬的姿势以及精神和身体发育迟缓。随着疾病的进展，肌肉继续削弱，影响婴儿移动、咀嚼、吞咽和呼吸的才干。受影响的婴儿还会呈现视力丧失和癫痫发作。由于病情严重，患有婴儿型克拉伯病的人很少能活过两岁。还有一种较不常见的方式发病较晚，始于儿童期、青春期或成年期。临床病症包含：视力问题和行走艰难是这些迟发性疾病中最常见的初始病症，但是，受影响个体的体征和病症差别很大。患有迟发性 Krabbe 病的人可能会在病情开端后存活多年。 Krabbe病是一种遗传性LSD，由GALC基因突变惹起。在患病个体中，GALC底物精神素的积聚可引发神经炎症反响、髓鞘构成细胞的丧失以及中枢和周围神经系统的进行性脱髓鞘。 据报道，Krabbe病的患病率约为1/100,000 到 1/250,000。目前，关于克拉伯病，尚无有效的治愈或改善疾病的治疗措施。对六个月前呈现病症的儿童进行治疗仅仅是支持性的，重点是进步生活质量和避免并发症。关于非婴儿，治疗依据疾病担负和表示进行个体化治疗，固然它能够延缓疾病进展，并不是有效的治疗措施。 三、技术平台
图片来源：公司公开资料
图片来源：公司公开资料 3.3 平台优势 四、公司管线 4.1 现有主要项目 目前公司正在应用其SEE-Tx 技术平台开发一系列新的候选药物，以处置由蛋白质错误折叠惹起的疾病。最初专注于几个具有高度未满足医疗需求的LSD，随着继续发现新的目的，有才干进一步扩展管道。公司与明尼苏达大学和马里兰大学在特定脱髓鞘疾病研讨中进行了多项学术协作，以推进项目的延展。
资料来源：公司公开资料 现有管道 目前，公司曾经经过SEE-Tx 平台肯定了针对GLB的新型STAR分子。被选为先导化合物的四种最有希望的分子是：GT-00413、GT-00493、GT-00513 和 GT-00546。公司对这些化合物进行了初步研讨将先导化合物范围减少到：GT-00493 和 GT-00513。这些化合物与 GLB 靶标的分离已运用生物物理测定法得到证明。在LSD中，突变酶通常不稳定，并在内质网 (ER) 中疾速降解。临床前研讨表明，这两种候选药物有助于突变的GLB发挥催化活性，避免过早降解并进入溶酶体 公司针对GCase开发了新型 STAR分子，并正在对最有希望的化合物进行临床前选择。生物物理剖析结果表明，这些化合物能够特异性分离GCase蛋白并增加其热稳定性。当用STAR分子处置时，与正常相比，GCase突变细胞中GCase活性的剂量依赖性增加。此外，选定的化合物在代表与GBA1帕金森病和神经元病性戈谢病相关的最常见和致病性 GBA1 突变的患者衍生细胞的应用中显现出细胞类型特异性和突变特异性的GCase 酶增强。 曾经肯定了某些与 IDUA 上的变构位点分离且具有功用效应的化合物，并计划以这种化合物为起点来生成专有化合物。这些化合物已被证明能够稳定 IDUA 并维护酶在生理条件下免受变性。基于细胞的临床前研讨表明，在MPS 影响的成纤维细胞中与这些化合物共同给药时，IDUA 的稳定性和细胞摄取得到增强。 此外，公司曾经肯定了几种与 GALC 上的变构位点结兼并能够稳定 GALC 以避免热变性的化合物。这些分子的开发在持续推进当中。 4.2 未来潜在项目 基于公司的高效先导化合物选择平台的才干，置信任何蛋白质变构惹起的疾病，或任何经过变构蛋白质能够改善的疾病，都有可能成为公司的潜在研讨目的。 五、竞品剖析 包含稀有病范畴在内的生物技术和制药行业的特性是技术一日千里、竞争猛烈以及对学问产权的高度注重。依据 2019 年 10 月的 Grand View Research 讲演，全球ERT市场范围估量将以 7.7% 的复合年增长率从 2018 年的 67.4 亿美圆增长到 2026 年的 121 亿美圆。同样，依据 2019 年 6 月的财富讲演，全球神经退行性疾病药物市场估量将以 7.4% 的复合年增长率从 2018 年的 355 亿美圆增长到 2026 年的 628 亿美圆。 目前尚不存在有任何其他公司正在采用与该公司所追求的相似的治疗措施来治疗蛋白质折叠障碍。但是，一些公司正在为相同的顺应症与基因靶点开发基因治疗措施。例如，Axovant Gene Therapies, Ltd. 最近开端了针对青少年 GM1 的基因疗法治疗的临床实验，而 Lysogene, SA 估量将启动其针对 GM1 的基因疗法治疗的临床实验。此外，其他公司正在开发用于治疗 Krabbe 病的候选产品，例如处于发现和临床前阶段的 Chiesi、Ranedis、Passage Bio、MediciNova 和 Polaryx。Prevail Therapeutics 和 Apollo Therapeutics 等公司正在开发针对 GCase 和GBA1的候选药物以处置 2 型和 3 型戈谢病，并且关于某些候选药物曾经处于临床前和临床阶段。 六、融资与协作状况 在美股上市之前，公司于2019年2月20日取得了250万欧元A轮融资，这是Gain Therapeutics初次融资，融资金额由VitaTech投资的110万欧元、Helsinn Investment Fund投资的100万欧元和TiVenture投资的40万欧元组成。
图源：公司招股阐明书 主要股东 七、财务状况 目前公司处于临床研发阶段，截至2021年9月的九个月内，净亏损1067万美圆，其中1062万美圆用于临床研发。
资料来源：公司招股阐明书 浓缩兼并报表 八、小结 Gain Therapeutics正在开发的先进算法SEE-Tx，可用于审定脑渗透性非竞争性药理学伴侣（brain-penetrant non-competitive pharmacological chaperones），用以治疗神经系统的慢性退行性疾病。曾经发现了一系列非竞争性药理学伴侣分子。这些分子能够找到错误折叠的蛋白，并恢复其酶活性。该机制曾经经过GLB1基因的印证。GLB1基因参与了GM1（溶酶体贮积病）和Morquio B疾病的发作过程。基于公司的高效先导化合物选择平台SEE-Tx的才干，置信任何蛋白质变构惹起的疾病，或任何经过变构蛋白质能够改善的疾病，都有可能成为公司的潜在研讨目的。 声明 本讲演中部分信息及数据来源于公开可取得资料，关于信息的精确性和完好性不做保障，未经答应，任何机构和个人不得以任何方式翻版、复制及刊登，如需转载请联络受权并需在醒目位置标注转载来源 专注医疗健康与生命科技的精品投行 联络我们 北京办公室 北京市朝阳区建国门外大街8号IFC A座1601 Beijing office Room 1601, Building A, IFC Tower, 8 Jianguomenwai St, Chaoyang, Beijing 上海办公室 上海市长宁区淮海西路666号中山万博国际中心506A室 Shanghai office Room 506A, Zhongshan Wanbo International Center, No.666 Huaihai West Road, Changning, Shanghai 项目投递 Project submission yeri.wei@probevc.com 媒体问询 Media inquiries sunhuijuan@tri-fecta.cn 资本市场 Equity capital market freya@probevc.com 参与我们 Join us hr@probevc.com |
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