第三部分 由简陋到美好第11章 倾听心声:从小木棍到听诊器 他听到的声音毫无生机,他也知道她必会死亡。 ——埃比尼泽·琼斯 1816年9月的一个凉爽的清晨,在巴黎,35岁的医生勒内·泰奥菲勒·亚森特·拉埃奈克散步经过卢浮宫门前。他看到两个小孩正举着一根长木棍玩。一个孩子把木棍的一端举到耳边,另一个孩子拿一根小针刮擦着木棍的另一端。拉埃奈克出神地看了好一会儿,两个孩子的玩耍让他暂时从恼人的工作中分了心。当时那段时间正赶上他热爱的巴黎城痨病疫情泛滥,已有几千人死亡,他的母亲、兄弟和两名导师都没能幸免。 “痨病”(consumption,有“消耗”之意)这个名字来自医生的观察,病人因病由内而外地呈现出缓慢积劳瘦削的特征。最初,许多种呼吸系统疾病都被称为痨病,如肺癌、支气管炎等,而这次在巴黎暴发的痨病是与这个名字关系最密切的。这种病从古埃及(可见于木乃伊)、古希腊(称它“phthisis”——肺结核)和古罗马(称它“tabes”)时代开始,就在每一位患者的骨头上蚀刻着多瘤的病变印记。 和前辈们一样,拉埃奈克等巴黎医生对眼前的疾病是什么毫无头绪。当时的人们认为导致痨病的因素是瘴气和遗传。他们确实可知的是这种病杀人极缓慢,它会一点点地吸干患者的能量,让他们气色越来越差,体重大幅下降。 20世纪90年代中期流行过一种“嗑药脸”,在拉埃奈克行医的那个时代也流行过,当时人们普遍将痨病的症状浪漫化。在欧洲及其殖民地,苍白的面色和吃不饱饭似的细腰曾是19世纪初女性美的标准(后者可以靠坚硬的紧身胸衣来强化),因此画家、作家、诗人们竟然纷纷歌颂起致命的痨病来。美国散文家拉尔夫·沃尔多·爱默生说他患有痨病的未婚妻“过于美丽,因此活不长久”,英国诗人、园林艺术家威廉·申斯通也曾说“写诗和痨病是最美丽的疾病”。然而,真正得了痨病的病人,可一点儿也不像歌剧里的女主角一样有那种沙漏一样的身材,他们所经历的一切丝毫谈不上浪漫。痨病搞垮了欧洲无数大城市,成千上万的患者被疾病抽干了力气,整夜盗汗、打寒战,控制不住地剧烈咳嗽。 痨病的一个特征就是肺部和淋巴结出现结核结节。1839年,德国医生约翰·卢卡斯·舍恩莱因首次将这种病命名为更加现代的叫法——“结核病”(TB),但直到差不多半个世纪之后,全世界才普遍接受这个听起来没那么浪漫的新名字。这种病被重新命名之后,同样来自德国的科学家罗伯特·科赫于1882年发现结核病由细菌引起,他将致病菌命名为结核分枝杆菌。 这些新理论出现之后,女性的时尚风向来了个急转弯。过去长且拖拉的长裙被抛弃了,因为人们认为长裙会把细菌扫进屋里;紧身胸衣也卖不出去了,因为人们认为这种内衣减少上身血流,会加重结核病症状。就连男性的时尚也受到了影响,茂密的络腮胡须不再受欢迎,说是能窝藏大量细菌。 19世纪末,医生开始建议结核病患者多晒太阳,呼吸新鲜空气,去高海拔的地区养病。这掀起了一股修建疗养院的热潮。一时间,结核病疗养院开遍了欧洲的山区(如阿尔卑斯山)。1885年,美国的第一家结核病疗养院开在了纽约上州的萨拉纳克湖畔,紧接着第二家开在了丹佛。 不过,直到1943年,微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼才发明了结核病的有效疗法。他从另一种细菌中分离出了链霉素,并发现链霉素可以杀死结核分枝杆菌。1949年年底,这种抗生素有了第一个人类受试者,这位患者被成功治愈。随着更多新药被发明,到20世纪90年代初,结核病一度已经有望被人类根除,但可惜这一目标最终没能实现。背后的原因是多方面的,比如向全世界供应结核病药物的资金被撤走、许多结核病感染者没有坚持治疗,或者劣质抗生素名不副实,等等。导致的结果就是结核分枝杆菌发生突变,开始对过去有效的抗生素耐药。如今,多重耐药结核分枝杆菌(简称MDR-TB)已经在全世界找回了过去的威风,2019年世界卫生组织在全球共计报告了140万名结核病死亡病例。 结核病并不像19世纪末的人们担心的那样,通过裙子和胡子传播,但即便如此,它的传播性也依然非常强,可通过咳嗽、喷嚏或吐痰传播。被吸入体内后,细菌主要侵袭肺部,但也能侵袭肾脏、脊柱、大脑,甚至心脏。细菌在心脏处造成炎症,让心包壁变厚,让液体积聚在心包腔内。由结核病造成的心脏炎症叫作结核性心内膜炎,首次被诊断于1892年。结核性心内膜炎非常危险,因为即便是在今天,这种病在发现时也常常已经太晚了,有时甚至是在患者接受心脏瓣膜置换或其他开胸手术时才被医生意外发现,还有些患者甚至等到尸检时才被发现。 1816年的医生们若猜测患者患有结核病,一般有两种常用的诊断方式,这两种方式都需要医生聆听患者体内的声音,即听诊。第一种诊断方式叫作叩诊法,医生用中指或小锤叩击患者的胸部(或腹部),然后用(理应)受过训练的耳朵听患者内脏引起的回声。叩诊法是由奥地利医生利奥波德·奥恩布鲁格尔发明的,他是个酒馆掌柜的儿子,从小就看父亲敲击酒桶来判断桶里还剩多少酒,行医后也拿这种办法来判断患者胸腔内是否积满分泌物。如果积液过多,胸腔就像盛满酒液的酒桶,用奥恩布鲁格尔自己的话讲,叩击的回声就会“低沉、浑浊”。他的患者如果出现这种叩诊音,那八成就是得了痨病。18世纪50年代期间,奥恩布鲁格尔在西班牙军队医院工作,借机磨炼出了分辨不同叩诊音的能力,并在患者死后进行尸检,寻找心脏和肺周围胸腔中因结核病引起的积液,以验证自己的判断是否正确。 19世纪初,医生们的第二种听诊方式就是直接听诊法,也就是在操作时把耳朵直接贴在患者胸腔上听心肺音的方法,但这种方法容易引起很多问题。当时的许多患者不洗澡,有些人身上有虱子或其他寄生虫;有些人过于肥胖导致医生很难听清胸腔内的声音;还有就是,让一个男医生把头贴在女性患者的胸部,这本身就有问题。 在与一名丰满的女患者经历过“一场尴尬”之后,拉埃奈克回想起了他与那两个玩耍的小孩相遇的场景: 我想起了一种广为人知的声学现象:把耳朵贴在木棍的一端,木棍另一端的针头刮擦声就能听得极为清楚。我想到这种器械对我现在正经手的病例非常有用,于是我拿起一张纸,紧紧地卷了起来,把一端抵在患者胸部,另一端放在耳边。这样听到的声音竟然比我过去直接把耳朵贴在病人身上听到的声音都清晰,我真是又惊又喜。当时我就觉得这将会成为医学上必备的诊断工具,不仅可以听心音,还可以拿来研究胸腔内一切能发出声音的活动。 拉埃奈克就此发明了听诊器,并在余生中一直尝试设计听诊器的外形。他设计的听诊器外形,和当时给有听力障碍的人设计的号角状助听器几乎一样。借助听诊器,拉埃奈克练就了分辨不同疾病造成的胸腔音的本领,他能分辨胸膜炎、肺气肿、肺炎,当然,还有结核病。听诊器让医生们多了一个诊断依据,胸腔音和心率一样,是能够和一个一般性“正常”标准比对的。这下,医生们的工具箱里又多了一件重要的诊断器械。 在巴黎医学界,听诊器掀起了一股热潮,当地的医生们都对自己可以拥有听诊器感到自豪。19世纪的医生克里斯蒂·布莱尔曾记录道,听诊器的流行“让心脏、脉搏、血液循环在医学界和流行文化中的魅力大大提升了”。 1824年,拉埃奈克成了家,但之后不久,他的身体就出现了一系列不适,症状包括浑身无力、咳嗽、气短,于是他离开巴黎,搬到了气候更宜人的布列塔尼。搬家后,拉埃奈克感觉身体好了一些,但很快病情又恶化了。也许是心里有数但不愿意承认,他把听诊器递给了自己的侄子,让他听听自己的胸腔,然后把听到的声音描述出来。最终的诊断结果很可怕,他自己发明的医疗器械就是用来诊断痨病的,可痨病偏偏找上了他。1826年8月13日,拉埃奈克去世,享年45岁。 时至今日,结核病依然是各国面临的一个严重问题,尤其是社会经济不发达、医疗设施不健全、国民难以坚持服用几个月抗生素药物以治疗多重耐药结核病的欠发达国家。 与此同时,听诊器从发明以来,也经历了无数次翻新和改动,但基本的原理一直没变。1851年,爱尔兰医生阿瑟·利尔德(Arthur Leared)发明了带两个耳塞的版本并于翌年量产。在医生想检查病人的心肺情况时,听诊器至今依然是首选的器械。它还能用来检查病人的血管(如冠状动脉),对于血液在勉强通过动脉阻塞处时发出的声音是什么样的,人们已经研究得清清楚楚的了。 虽然今天不像19世纪,我们不再把听诊器当成什么高科技的新鲜玩意了,但2012年的一项调查显示,听诊器击败了手术衣、叩诊锤、耳镜(就是插入你耳道内的检查设备)和钢笔,当选为医生们随身携带时最容易获取患者信任的医疗器械。 拉埃奈克医生可以含笑九泉了。 第12章 心脏手术:大自然设定的天花板 心脏手术大概就是大自然给一切手术设定的上限。没有什么新方法,也没有什么新发现,能应付大自然加在心脏伤病上的难度。 ——斯蒂芬·佩吉特(1896) 拉埃奈克发明听诊器之后100年多一点儿的时候,另一项医学成就给现代心脏病学的多个方面都带来了重要影响。这项新技术成了心脏起搏器植入、心脏瓣膜置换等手术的必备工具,让医生得以疏通被堵塞的冠状动脉,或给心脏直接输送药物,规避了打开病人胸腔或者盲目地一针刺入心脏的危险和损害。此外,发明这项技术背后的故事之奇妙,可也是小说家打破脑袋都想不出来的。 维尔纳·福斯曼出生于柏林的一个中上层阶级家庭,但他父亲1916年在“一战”的战场上阵亡了。父亲死后,福斯曼家的条件迅速变差,迫使母亲只能每天做很久的文职工作。母亲不在身边,彼时12岁的福斯曼就在祖母和当医生的叔叔鼓励下继续学业。福斯曼性格开朗,对科学抱有浓厚的兴趣。1922年从德国最好的高中毕业后,他考入了柏林的弗里德里希·威廉大学攻读医学。 在医学院学习时,福斯曼对无创地检查和治疗心脏病产生了兴趣——“无创”指的就是不剖开胸腔。当时直接向心脏给药的唯一方式就是心内注射,他发现这些治疗手段虽然重要,但也很危险。举例来说,在看不到心脏的情况下刺破正在搏动的心脏的外壁可能会伤到冠状动脉,导致血液流入心包腔。福斯曼认为,如果人们能发明出一种非侵入式技术来达到同样的效果,那一定会成为心外科医生的重要工具。 1928年福斯曼从医学院毕业,随后进入柏林附近的一家医院做外科住院医师。进医院工作一年后,他想起过去看过一篇旧论文,里面提到研究者把一根管道伸进了一匹马的颈静脉,一直把管道送入马的右心。研究者这么做的目的是测量血液泵入肺时的血压。福斯曼想说服领导在人类身上尝试同样的操作,但被拒绝了。他选用的血管是肘前静脉,一条前臂浅静脉,位于肘部的弯曲处。由于肘前静脉导引血液回流心脏的路径相对直接,福斯曼认为医生可以利用这条静脉,不通过手术接触到心脏。通过肘前静脉,医生能够向人体内注射造影剂,然后通过荧光镜(一种X射线成像仪器)观察,就能看到某一部位的内部实时影像了。 福斯曼的领导拒绝了他的提议,不许他实际尝试,但这个“初生牛犊”还是决定我行我素。在导管的选择上,他决定用导尿管,直径合适,长度也足够,但问题是他拿不到需要的导管和其他器械,这些东西都被锁起来了,他没有钥匙。于是,福斯曼开始和负责器械室的护士搭讪。用他自己的话说,他“开始在护士格尔达·迪岑身边转来转去,像只馋嘴的猫,绕着奶油罐转圈”。这个年轻医生的计策显然有效,护士不仅把钥匙给了他,还主动要求成为他的实验对象。 在约定之夜,手术室关门之后,二人就神神秘秘地开始行动了。用钥匙打开一间小手术室后,迪岑表示想坐着接受手术,但福斯曼说服了她,把她绑在了病床上,然后给她的左臂做起准备来——至少护士自己是这么觉得的。准备到一半,福斯曼起身离开了几分钟时间。这几分钟迪岑肯定非常奇怪。她不知道的是,医生利用这几分钟已经给自己的胳膊做好了局部麻醉,在肘部的弯曲处附近做好了切口,还拿一根润滑过的导尿管插进了自己的肘前静脉。直到医生回到自己跟前,迪岑才意识到自己上当了。 生气归生气,护士还是同意了继续协助福斯曼。他一定松了口气,因为此时他已经把导管插入身体12英寸(约30.5厘米)了。福斯曼赶紧给“同伙”松了绑,二人紧接着前往X射线室。迪岑说服当值的放射科护士给福斯曼的肩膀和胸部做了荧光镜检查。就在这时,福斯曼有位医生同事忧心忡忡地冲进了X射线室,喊着要把导管抽出来,他还得把同事搪塞走。解决完同事的问题之后,他看了看自己的片子,结果失望地发现导管的顶端还没到达心脏。 福斯曼没有放弃,他继续把导管插到24英寸(约61厘米)的深度,并称没有感到疼痛,在导管深入的过程中还有种温暖的感觉。导管走到颈根部的时候,福斯曼意外碰到了附近的迷走神经,因此剧烈咳嗽起来。恢复之后,他站到了荧光镜背面,由迪岑护士举着一面镜子,让他能通过影像观察到手术进度。最后,他把导管一直推到了右心耳的部位,也就是右心房上端一个耳朵形状的突出部分。放射科护士给福斯曼拍了几张片子,提供了他需要的影像学证据,随后,福斯曼发表了论文。 福斯曼的领导得知此事后大发雷霆,但仍允许他继续留任外科住院医师的工作,后来还把他调到了欧洲最大的教学医院之一——柏林夏里特医院。然而在1929年11月,媒体来到这所著名的医院,报道了福斯曼的实验,事态从此急转直下。医学界非但没有祝贺这位年轻医生取得的成就,反而显得非常鄙夷。奇怪的是,另一家医院的外科主任还反过来指控福斯曼剽窃,声称他早在1912年就已经实施过心脏导管介入术,但该指控没有任何实际证据。 与此同时,福斯曼的同事都嘲笑他成了舆论的噱头,他本人也因为未经许可实施导管介入手术而被医院开除了。1931年,因为他精湛的外科技术,医院又把他聘请了回来。之后的一年里,福斯曼一共在自己身上实验了9次导管介入,结果又被医院开除了一次。后来,福斯曼去了美因茨,在当地的一家医院谋了个职位,并和内科的住院医生埃尔斯贝特·恩格尔结了婚,但医院规定不许已婚夫妇一起工作,所以他俩又被双双开除了。 或许是终于认命了吧,福斯曼离开心外科,成了一名泌尿科医生,和妻子一起在德累斯顿附近开了家诊所(我们猜测里面一定配有各种导管)。“二战”爆发后,福斯曼成了德军的军医,但在1945年被俘,随后在美军的战俘营中供职直到战争结束。回家后,他发现德累斯顿已经被炸成了一片废墟,但他的家人奇迹般地生还了。 1932年福斯曼加入了纳粹,结果回家后三年里,他因为这层关系被禁止行医,因此又干起了伐木工的活儿。这段时间正赶上家里添丁,全家主要就靠妻子当全科医生养活。1950年,他又开始了泌尿科医生的工作,这次执业是在“温泉小镇”巴特克罗伊茨纳赫。 心脏病学的发展日新月异,福斯曼已经彻底成了局外人。在美国和伦敦,心脏导管介入实验室接连建成,他眼看着自己开发的技术被世人赞美。但在德国,他连美因茨大学教授的职位都申请不到,因为他没能完成自己的博士论文。 “我真的很痛心。”多年后谈及自己被医学界放逐的经历时,福斯曼说道,“我感觉我种了一片果园,却要让别人来收获,这些人还要站在墙根底下笑话我。” 虽然在战前和战中受到了极不公平的待遇,不过在1956年,福斯曼收获了诺贝尔生理学或医学奖作为补偿。获奖的理由是他在心脏导管介入术方面的研究,时间已经证明,这项技术具有革命性的意义。得知自己获奖后,福斯曼告诉记者:“我觉得自己就像个乡村牧师,刚刚得知被人提拔成了主教。” 很快,福斯曼“主教”就收到了邀请,有人请他去领导德国的一所心血管研究院,但他拒绝了,称自己20多年没做过实验,上次实验还是拿自己做的,如今已经不了解心血管方面的最新研究成果。这话虽然不假,但这个领域的许多最新研究成果,其实都建立在他开创的技术的基础之上。 今天,医生们会出于许多原因给病人施行导管介入手术,做法就是通过双臂、腹股沟或颈部的动脉或静脉送入导管,让导管抵达心脏或为心脏供血的4根冠状动脉。导管介入技术的一项重要应用就是球囊血管成形术。你可以想象一只气球在狭窄或堵死的冠状动脉内逐渐充气,把血管撑开。撑开血管后,导管还可以辅助送入一个血管支架。支架像弹簧一样,可以撑住刚刚被扩张的血管壁,防止其再度变得狭窄。心脏导管介入术还可用于测定心脏每个腔室内的血压、采取少量心肌组织用于活检、检查瓣膜有无问题,以及在瓣膜出问题时进行修复或替换。 1979年,在经历过两次心肌梗死之后,福斯曼去世了。去世前他写成了一本自传,名字很恰当,就叫《在自己身上实验》(Experiments on Myself)。在自传中,福斯曼对他和纳粹党人尽皆知的关系只字未提。据一篇研究这方面的论文所说,福斯曼加入纳粹很可能是因为他早年间错误地认为纳粹主义比共产主义优越,但后来他的态度转变了,开始反对纳粹的意识形态。这种变化在当时的许多德国医生身上都有体现。 为了重新开始工作,福斯曼必须办出来一张“去纳粹化证明”,他的导师和同事们都为他写了推荐信。信中,他们说他既不是军国主义者,也不是社会激进分子,只是个对自己的党派进行暴力活动感到厌恶的普通人。有证据表明,福斯曼拒绝开展不道德医学实验,还在纳粹下了禁令之后继续给犹太人治病。最终,法国职业管理局把他划成了“第四类纳粹分子”,也就是纳粹党的追随者,处罚他未来三年工资的15%作为罚款。 这就是这项划时代技术的故事,其发明者的政治面貌成了这个故事中独特又令人厌恶的一些“调料”。 第13章 灵魂究竟居于何处?心本位与脑本位 在他的心底有一个伤疤,但他已经摆明了不想去揭开它。他害怕揭开之后会有什么东西从中泄露出来。 ——马克斯·苏萨克,《偷书贼》 灵魂和心脏(以及流经心脏的血液)之间有紧密联系,这种观念的例证在我们的语言、诗词、歌曲中比比皆是。莎士比亚、约翰·列侬、保罗·麦卡特尼、艾米莉·狄金森、汤姆·佩蒂、史蒂薇·尼克斯这些艺术家的创作中充满了冷酷的心、破碎的心、徒劳付出的心,或者孤独的心、不被尊重的心、被封锁住的内心。当然了,也有不少充满喜悦的心,或者能直接透露出信息的内心。至于血呢,给你一两分钟,看看你能想出多少个跟血有关的成语,表达怒火或欲望的意思,我等你。 好了好了,够多了。这些成语让你“热血沸腾”了吗? 以上的一切,在很大程度上都源于大约1 500年前的古罗马医生盖伦及其著名的追随者,他们认定心脏是灵魂以及情绪的居所。有些词语,比如“冷血”“热血”,其历史甚至可以追溯到更古老的先贤,如希波克拉底和亚里士多德,他们把心脏和情绪、灵魂、智慧、记忆扯上了关系。 传统的中医到今天依然信众无数。中医也认为心脏和灵魂的关系密切,一直把心脏奉为“百官之首”。在中医理论中,心脏除了是循环系统泵以外,还调节着情绪和心理,是思想、精神、意识和智慧所在。中医还认为心脏的病变能引起心理和生理上的多方面问题,如心悸、烦躁、面色苍白、气短,甚至记忆丧失。值得注意的是,西医也将这些症状与心脏病联系起来过,尽管中西医对疾病的成因有着完全不同的解释。 类似地,关注整体健康的印度阿育吠陀医学强调心脏的地位和思想、身体、精神同等重要。印度医学认为西医关注疾病和症状,虽然常常能够救命,但人体真正的健康应当取决于身体内“能量元素”(“风”“火”“水”)的平衡。阿育吠陀医学提倡人们通过调节饮食、服用草药、冥想和瑜伽等放松技巧来保持这种平衡。 虽然医学、心理学、精神病学等学科的发展,以及行为生理学、神经生理学等领域的最新研究都彻底证明了心脏并非“灵魂的居所”,可这种说法毕竟在西方流传了几百年,已经根深蒂固了。最早有人提出观点反驳“心本位”的时候是17世纪,但当时观点的科学依据很少,甚至完全没有,所以那些观点根本没有被人接受。早期想要推翻“心本位”观点的人里最有影响力的一个,应该是数学家、哲学家勒内·笛卡儿(1596—1650)。笛卡儿在几何和代数领域声名大噪,但对解剖学和生理学的兴趣也很浓厚。1640年,他宣称“灵魂真正的居所,也就是一切想法的形成之处”——不,不是大脑,但接近了——是内分泌系统中的一颗“小豆子”,位于大脑内,名叫松果体。 松果体处在左、右两个大脑半球之间,顾名思义,长得差不多就像一颗松果。它是人类最后发现的内分泌腺体,参与调节生物钟和分泌部分生殖激素的工作,就像设定在我们体内的一个24小时工作的时钟。不过很可惜,笛卡儿认为松果体悬挂于大脑某个脑室的中间,周围环绕着“动物精气”,这种说法和他对松果体功能的认知一样错误。他曾说:“由于松果体是整个大脑内唯一独立结实的部分,因此它肯定是想法产生的地方,以此推断,也是灵魂的所在,因为这两者密不可分。”他还推论道,因为大脑有左、右两个半球,所以它一定无法参与涉及心智的活动。 从英国医生托马斯·威利斯(1621—1675)发表研究开始,“脑本位”理论就逐渐抬头了。威利斯是神经生理学的开拓者,建立了人们对大脑的认识。通过无数次解剖尸体,他掌握了大脑的结构以及大脑错综复杂的供血网络,尤其是位于脑底下方、由多条动脉交汇形成的大脑动脉环(又称威利斯环,以他的名字命名)。作为牛津大学的自然哲学教授,威利斯本应教给学生关于灵魂的知识,可他却跳出了传统的“心本位”理论,将大脑引入了课程。除了利用人体进行研究,威利斯也做过大量动物实验,发现大脑的不同区域拥有不同的功能。借助解剖学知识和医学观察,他把智力障碍和一些生理疾病(如发作性睡病和重症肌无力)的病因与大脑联系了起来,这是史无前例的。除此以外,威利斯还指出一些影响大脑的疾病是由“脑内化学反应紊乱”导致的,就连“神经病学”(neurology)这个词都是他首创的。 不过我得提醒一下你们,虽然上述的成就很厉害,但17世纪的科学家和今天的科学家是很不一样的。威利斯在神经生物学领域确实做出了革命性成果,但他的著作里也充满了取悦英国教会的内容,而且他对情绪障碍提出的疗法有待商榷,因为他想用棍子殴打病人。 先不对他吹毛求疵了,毕竟在威利斯之后,这方面的科学发展起来。几百年来,人们一直以为大脑不过是心脏的冷却器,但到了17世纪70年代,大脑已经开始取代心脏的地位,被视为思想、灵魂、智慧、意识和情绪的起源了(至少在西方是这样)。随着这种转变,人们对神经和自主神经系统的无意识工作有了更深入的了解,因此对心脏、身体和意识之间的联系也有了新的认识。很快我们就会提到,这种转变还促使人们发现了情绪刺激因素(如压力、贫困、生活变故、悲伤等)对心脏病的刺激作用。最终,大脑活动的停止成为判定一个人死亡的标准,取代了心跳的停止这一指征。 即便如此,很多诗人、歌手等艺术家也还是拒绝和科学界一起适应“脑本位”的新思想,这倒不算什么坏事,不然摇滚巨星詹尼斯·乔普林的歌曲《破碎的心》就得改名为《破碎的脑》,作家约瑟夫·康拉德的小说《黑暗的心》也要改叫《黑暗的脑》了。说实话,虽然现代科学已经彻底证明心脏和情绪、意识毫无关系,但很多西方人还是很愿意做出这样的想象,不仅出于音乐和艺术上的抽象比喻,还出于他们自己的一些个人信仰。 有人相信心脏包含有主人的性格特征,而心脏移植手术会将这些特征从捐献者转移给接受者。这方面最出名的故事大概就是已故舞蹈家克莱尔·希尔维亚的经历了。1988年,她成了美国马萨诸塞州第一个接受心肺联合移植的病人。手术后,希尔维亚把自己的故事写成了回忆录,书很畅销。她写道,在术后恢复期间,她感到自己的习惯、性格和口味都发生了变化,对时尚和食物的看法全变了。关于后者,希尔维亚举例说她过去注重健康,但术后喜欢上了啤酒,对垃圾食品的食欲暴增,尤其想吃快餐店里的炸鸡块。你猜怎么着,她告诉读者,那位与她匹配的18岁的器官捐献者在死于摩托车事故时,上衣夹克的兜里正好装着炸鸡块。 文化历史学家费伊·邦德·艾伯蒂曾在著作中给出了人们支持或反对上述信仰的理由。其一是主观愿望,即器官接受者主观地想象器官捐献者人格的一部分仍然活在自己体内,这样的愿望能让器官接受者感到安心。其二,有可能器官接受者会认为拥有另一个人的心脏是痛苦的,并因此产生真实的心境改变。艾伯蒂还指出,“系统记忆”有可能也是真实存在的,即人体的细胞能通过某种方式带上主人的记忆。 最后一条不被主流科学界认可,但经常受到一种替代医学从业者的欢迎。这种替代医学就是我们前面提到过的顺势疗法。顺势疗法认为水带有溶解其中的物质的记忆,而且“同样的制剂治疗同类疾病”。换句话说,摄入只含微量(甚至测不出来)致病物质的片剂、酊剂或者无限溶解过的溶液,可以起到治病的功效。 让我们举个顺势疗法的实例:最近,英国有一个顺势疗法网站上提出了一种针对静脉曲张的新疗法。所谓静脉曲张,就是由于静脉瓣膜功能受损或被破坏,导致血液淤积在静脉血管当中,造成血管扭曲、变形的病症。这种病常发于小腿和双脚,因为这里的低压静脉血必须克服重力才能回到心脏。传统的疗法是穿戴弹力袜(模仿长颈鹿四肢上紧绷的皮肤),还有些其他的疗法,原理基本都是将病变的静脉封闭,以促进病灶区域长出新的血管。 被推荐的顺势疗法是让病人服用白头翁(Pulsatilla)。白头翁属是多年生草本植物,也叫银莲花,每年早春开花,花型很漂亮,但要注意的是,整株植物都有极强的毒性。白头翁能引发低血压(血压低于90/60毫米汞柱)、减缓心率,还能导致腹泻、呕吐、惊厥,甚至引起休克。据说北美印第安人会用这种植物进行堕胎。 英国的网站同时指出,如果白头翁不适用,可以用一种叫作碳酸钙(CaCO3)的物质来代替,并说:“服用白头翁效果好的人,一般脾气也好,会尽量避免争端……白头翁普遍适合热血的人,他们喜欢室内充满新鲜空气。需要服用碳酸钙的人更冷漠,有明显的汗脚。他们厌恶潮湿的天气,但他们和服用白头翁的人一样脾气温和,或许更羞涩、紧张一些。” 我倒觉得碳酸钙还不如叫“贝壳碎”呢,这样更能凸显它真正的成分,也就是骨头、贝壳、蛋壳的主要成分。它还可以被用作抗胃酸药,也是家庭清洁剂的成分之一。想起什么了吗?碳酸钙的俗称是石灰石。 最后我想说一句,英语里有句谚语叫“容易上当的傻瓜一分钟一个”,这句话据称是马戏团老板、营销大师巴纳姆说的,但其实毫无证据。虽然这句话的出处不详,但在19世纪60年代末70年代初的时候它可是各路赌徒、骗子的口头禅。我也没有别的意思,就是觉得这句话放在这里挺合适的。 第14章 心碎了,怎么办? 我觉得你不该要一颗心,有心使人难过。 ——莱曼·弗兰克·鲍姆,《绿野仙踪》 如今,绝大多数认定心脏催生情绪、精神的人都找不到现代科学的依据,但近年来针对某种冠状动脉疾病的研究发现,心脏和精神终归还是有联系的,只不过不是古代医学或者替代医学认为的那种联系罢了。 1990年,日本的心脏病专家研究了一批患者,共30名,每一名在入院时都主诉胸痛、气短。一开始接受检查后,所有患者都表现出了心力衰竭的特征:左心室功能异常、心电图(记录心电信号的图形)异常。然而,医生经过仔细检查后并未发现心肌梗死(血流不足而导致心肌组织坏死)患者典型的冠状动脉狭窄现象,大多数患者甚至根本没有罹患任何心脏病的迹象。医生又做了另一项评估左心室情况的测试,结果更奇怪:在介入心脏导管并推入造影剂(多亏有沃纳·福斯曼!)后,医生借助X射线观察了患者心脏舒张、收缩的过程,结果在观察心室图时发现左心室收缩完毕后形状变得非常奇怪,顶部变窄,底部却像气球一样膨大了起来,这令医生们困惑不已。患者左心室的奇怪形状让日本专家们想起了渔民捕捉章鱼时用的鱼篓。另外,还有一点与典型的心肌梗死不同的是,这批患者中的大部分在随后的3~6个月里心脏都自愈了。由此可见,不管这些人得的是什么病,这种病都是一过性的,而这种特质在心肌病中非常罕见。 初步研究过后,学者们给这种病起名章鱼篓综合征,并对这种怪病的易感人群和诱发因素进行了大量研究。值得注意的是,章鱼篓综合征的患者有90%都是绝经后的女性,而且其中的大多数在患病前不久经历过生理或心理上的巨大压力刺激,甚至包括自杀未遂这么严重的压力;很多人都经历了爱人刚刚辞世的悲痛。丧亲之痛和章鱼篓综合征的明显关联让学者给它起了另一个俗名:心碎综合征。 章鱼篓综合征的发病机制其实很合理。在经历情绪剧烈波动和压力很大的事情时,人体的神经系统(具体来说,是控制无意识活动的自主神经系统中的交感神经)会让循环系统中充满压力激素,激发格斗–逃跑反应。这种反应能调整许多生理功能,包括心率、血压、呼吸频率等,让人做好准备,应对真实的或想象中的威胁。通常情况下,在威胁消失或情绪稳定之后,格斗–逃跑反应就会消失,但对于章鱼篓综合征的患者来说,研究人员认为他们处理情绪的脑区和自主神经系统的联系减弱了,导致交感神经过度反应,压力激素持续分泌,引发心血管系统的严重问题,包括冠状动脉及其分支的痉挛——章鱼篓综合征患者的左心室功能异常和胸痛症状就是这么来的。 然而,关于这种病,我们未知的地方也还有很多。举个例子,左心室为什么会变成如此奇怪的章鱼篓形状,我们无法解答。还有,大脑指挥压力激素过度分泌是由患者的情绪创伤引起的,还是说患者的大脑功能异常早就存在,这才导致在情绪创伤发生时交感神经过度反应,让他们更易得章鱼篓综合征呢?这个问题我们也无法解答。 抛开未解之谜先不谈,这种病是证明心脏和大脑之间存在紧密联系的一个绝佳例证,是悲伤等情绪能够导致心脏出现生理性病变的证明。就这种病来说,心脏的病变是一过性的。同时,我们还发现心脏与大脑的关联是双向的,心脏受到损伤也可以诱发情绪障碍。 我和威斯康星大学荣休教授、心脏病学家帕特里克·麦克布赖德聊过一次。他是研究心血管疾病危险因素方面的顶级专家,我问他压力和抑郁情绪为什么能给心脏带来负面影响,以及如何改善这种影响。麦克布赖德强调情绪和心脏健康之间的干扰因素太多,很难得出两者之间的真正联系。比如说,一个人在伴侣过世后突发心脏病住进医院的情况并不鲜见,虽然在现象上两者明显联系紧密,但背后的原因就没这么明显了。 麦克布赖德带着我复习了一遍人体的格斗–逃跑反应,也就是诱发章鱼篓综合征的反应。虽然肾上腺素、皮质醇等与压力相关的激素一起分泌可以让身体有效应对真实世界的威胁,但它们会在应对情绪压力时起反作用。当一个人长时间处于压力之下(比如爱人久病,最终过世)时,这些激素有可能不断地在体内循环,反复刺激心脏和血管,让血管内皮发生损伤。过去我们一直以为这层细胞没什么活性,但最近发现它们也有内分泌功能。通过过去20年的研究,科学家已经证明血管内皮细胞也能向血液释放自己独有的激素。 “每时每刻,血管内皮细胞都在回应着人体内环境的需求。”麦克布赖德为我讲解道,“如果一个部位的肌肉需要氧气,血管内皮细胞就能释放物质让为那个部位供氧的血管舒张,同时让其他部位的血管收缩。” 在血管内皮细胞发炎时,受损的细胞也能释放组胺、缓激肽、细胞因子(一类小分子蛋白质,也由免疫细胞分泌)等化学物质,其结果就是使血管壁变得更加多孔,因此血浆就能渗出血管,流到周围的组织里去。身体在有炎症反应时典型的水肿、发红和疼痛的症状就是这么来的。与此同时,这些物质的分泌还能提示体内的“维修队”赶紧出现,开工干活。 若炎症是急性的,以上过程还挺有效,但慢性刺激就是另一回事了。麦克布赖德比喻说,持续不断的炎症就好像你一直揉搓皮肤,直到皮肤红肿、疼痛。更糟糕的是,若炎症刺激的时间太长,血管变得越来越多孔,释放进血液的化学物质也会发生变化,产生不同的效果。低密度脂蛋白的氧化就是这种变化的一例。氧化后,低密度脂蛋白变为氧化型低密度脂蛋白,成了动脉粥样硬化斑块形成的“推手”。麦克布赖德称,氧化型低密度脂蛋白就像是烤培根之后锅里剩下的油脂。 要是一个人本身就有动脉粥样硬化的毛病,那问题可能更加严重。长时间的炎症刺激能让血管壁开裂,此时人体的“维修队”就会前往修补,这个过程会形成血栓。一般来说,凝血是一件好事,大量的止血化学反应形成纤维状的最终产物(血栓),可有效防止血液从破裂的血管中流失。但在这种情况下,万一血栓的一点儿残渣脱落,顺着血管流动,堵住哪条极细的血管(如冠状动脉或为大脑供血的动脉),那就完蛋了,患者可能会发生急性心肌梗死或脑卒中。 对压力和心脏的关系有所了解后,我改变了话题,询问麦克布赖德如何扭转压力给心脏带来的不利影响。 结果,他出乎我意料地提到了宗教信仰。 “我觉得有宗教信仰的人心脏恢复的状况明显更好,这是有科学依据的。”他解释道,当人们不再惧怕自己的死亡时,健康状况就会好转。 然而,这种说法是有争议的。每次有论文称宗教活动对健康有益时,都会有人批评,指出即便是最权威的研究也有缺陷,因为他们对其他无关变量——例如年龄、性别、种族、受教育程度、行为(如是否抽烟、喝酒)、社会经济条件、健康状况等缺乏控制,或者压根儿没想过控制,就草率地得出了结论。 但不可否认的是,能受到社会性支持或处在稳定关系中的患者预后状态更好的可能性确实更大。“独身或丧偶的患者,往往恢复状况更差。”麦克布赖德总结道。 过去40年来,麦克布赖德领导的心脏康复护理团队都在设法降低心脏病患者居高不下的抑郁症发病率。他们在这方面发力是因为抑郁症和其他突然性的压力刺激一样,对心血管的影响是很恶劣的。抑郁症和导致患者抑郁的心脏病“双管齐下”,有可能会造成很致命的后果。麦克布赖德对我说,目前,每两三个恢复中的心脏病患者就可能有一个患有情绪障碍。为了解决这个问题,麦克布赖德会对每个因心脏问题入院的病人进行抑郁症筛查,不论患者是得了心肌梗死,还是入院安放支架、做搭桥手术什么的,这也成了他们医院的制度。从20世纪80年代开始,威斯康星大学预防心脏病学诊所就有驻院心理师和治疗专家,并从1994年开始支持正念减压法训练。 正念是从佛教引入医学的治疗方法,在练习时你应该专注于觉察当下的思绪、感受和体感,而不是回想过去或担忧未来。正念疗法还强调你应该接受所有的想法和感受,不要做是非判断,因此可以帮助练习者理解任何时刻的感受都没有对错之分。自20世纪70年代后期以来,正念已经成了一种越来越受欢迎的缓解压力的方法,被广泛应用于监狱、医院等场所;近年来,由于儿童焦虑问题越来越严重,学校也开始引入正念减压法。 麦克布赖德告诉我,心脏康复护理团队的人最早给他们的正念课程起的名字是“控压法”和“减压法”。 “所有人都报名参加了。”他说道。 随后,工作人员把名字改成了“正念冥想法”,还加上了瑜伽和太极的元素。“结果男人们都不来了,对那些西方男人来说,这玩意儿太东方了。” 我笑了。“那可怎么办啊?” “我们干脆就又把名字改回了‘正念减压法’,这下那些男人又成群结队地来了。” 麦克布赖德的团队运用正念疗法来解决心脏病患者“真实存在的畏惧”。病人的这种畏惧感一直存在,但近年来互联网把它给放大了。人们可以轻易地在网上获取大量信息,其中有些信息(比如健康饮食或者增加运动)还是很有用的,但病人也很有可能看到未经检测的补品,或者过度简化以致不准确的医疗信息。自我诊断疾病总会有这种隐患,比如笼统地说“胆固醇有害健康”就是后一种情况的实例。这些错误信息绝对会对心脏病患者(如心肌梗死患者或搭桥手术接受者)的恢复起反作用,也反过来凸显了专业心脏康复护理的重要性,这样的团队提供的信息和指导都是经过同行评议的,来自医学期刊等可靠信源。请注意,如今大多数医院都有这样的项目了,但规模各不相同。在你比较各家医院的优缺点时,可以把这个也列为重要的考量因素。 各家医院的心脏康复护理团队(包括麦克布赖德的团队)都发现,让病人的伴侣、近亲或者朋友参与病人的恢复过程是很重要的。最重要的是,医生提供的康复护理课程会教病人的伴侣、朋友不要在病人周围表现得小心翼翼的,时刻想着“他什么时候会死啊?”,因为病人一般都会不可避免地去自己琢磨这个问题。有伴侣参与的课程有时还会帮忙解决一些其他健康问题,比如勃起功能障碍(在心脏病恢复期患者中很常见),还会帮助病人伴侣储备应对下次心脏病发作的知识,比如教他们心肺复苏该怎么做。 有的人参加这样的康复护理项目,可能是真的相信冥想或者瑜伽的力量,有的人也许是想在这种艰难的时刻让自己和伴侣都轻松一些,但无论如何,心脏康复护理项目都大幅增加了搭桥手术患者术后的10年生存率,也降低了心肌梗死患者二次住院或死亡的概率。 然而,麦克布赖德指出,尽管参与心脏康复护理项目的患者预后都更好,但只有大约1/4的人会报名参加。病人给出的理由有很多,包括缺少医保、抑郁、认为护理项目太麻烦或者没必要、往返于护理课程在交通上花费的时间和精力太多,等等。 梅奥医学中心研究了患者不参与项目的理由。研究者发现,虽然年龄(年龄越大的患者参加的意愿越低)、性别(女性患者参加的意愿更低)等因素无法改变,但医院还是有很多能够提高患者意愿的对策,比如可以在患者住院期间就先由心脏科医生做好初级的护理工作,也可以趁患者还没出院就让医生推荐好康复护理的项目,或对康复护理的重要性做好介绍,并与患者就如何克服往返交通等潜在困难进行深入讨论。 虽然患者乍一听康复护理项目会觉得挺麻烦的,但麦克布赖德强调,这样的项目绝对有好处,尤其是集体护理。如果一个病人看到一起参加护理的朋友正在使用跑步机,然后发现他刚做完心脏搭桥手术两个月,很可能就会受到激励,明白朋友在运动并好转。“他们会说:‘嘿,我也刚做完心脏搭桥手术,我的身体该怎么变得像你一样好呢?’” “其他患者带来的社会性支持是很重要的,”麦克布赖德说,“他们会对彼此敞开心扉。” 麦克布赖德同时指出,传统中医也可以有效预防和治疗心血管疾病,并建议进行视角更宽广的中西医结合治疗。简单来说,结合医学着眼于寻找影响每个个体健康的特定因素,包括生理、心理、精神、社会或环境等多方面的因素,然后结合不同的医学体系,为其定制独特的疗法。麦克布赖德的团队把中西医结合的方法引入心脏康复护理项目已有差不多25年,从几名有中西医结合治疗经验的医生加入团队以来就开始了。 除了减压,麦克布赖德的团队还试验了其他促进心血管康复的方法。研究人员测试了一系列物质对动脉功能的影响,准确来说,就是当受损的动脉遇到这些物质时会不会舒张。他们试过的物质包括维生素A、C、D、E,还有人参、白藜芦醇(部分植物在遭到病原体攻击时分泌的物质)、葡萄、红酒、大蒜等,不一而足。 “实验结果怎么样?”我问。 “我可以告诉你,维生素一点儿作用都没有。” “那么什么物质能起作用呢?” “红酒有用,黑啤有用,反正膳食补充剂没用。” 目前,麦克布赖德的团队测试过的物质中最有效的是他汀类药物,降低血胆固醇水平的药物立普妥(通用名称为阿托伐他汀钙片)就是其中一种。血脂有两个来源——饮食和肝脏合成,他汀类药物影响的就是后者,能抑制肝脏内合成胆固醇的酶的活性。麦克布赖德告诉我:“他汀类药物能有效减缓炎症,改善血管内皮功能,减少动脉粥样硬化斑块。” 我自己服用他汀类药物已经15年了,听他拿红酒和黑啤和他汀类药物相提并论,我深感慰藉——如果换成这两种“药物”我可太支持了。 麦克布赖德还提到了黄酮类化合物,这是一类抗氧化剂,多见于食物,如浆果、苹果、柑橘、豆子,甚至茶叶中也有。抗氧化剂能阻断自由基的生成,自由基是一类不稳定的分子,会损伤身体组织。维生素C、E和类胡萝卜素也属于抗氧化剂,但麦克布赖德认为,我们无法确定膳食补充剂的内部组分,因此不一定能用这种方式补充这些营养,保健品不能取代富含上述物质的健康饮食。 他还比较推崇具有抗炎效果的地中海饮食法,这种饮食法强调多摄入蔬菜、橄榄油、大蒜和单不饱和脂肪,同时减少摄入饱和脂肪。 在谈话中,麦克布赖德给出的另一个重要建议就是:想保持对心脏健康有益的生活方式,最关键的是“过犹不及”。 “铁人三项不是合适的运动量,躺着不动也不是合适的运动量,”他对我说道,“每天散散步是合适的运动量。人们总说:‘红酒对我有好处,我要喝一整瓶!’这是错的,正确的量是每天3盎司(不到90毫升)。” 美国人日常的心脏不适有一部分要归因于饮食习惯,不健康的饮食习惯就没有考虑到“过犹不及”。从20世纪70年代末以来,美国餐厅(尤其是快餐厅和连锁餐厅)提供的每餐的分量都有所增加,与之一起上升的还有美国的肥胖率。《哈佛女性健康观察》( Harvard Women’s Health Watch)杂志调查发现:“一般电影院提供的汽水,过去大约7盎司(约207毫升),如今却有了‘超大装’,可达32~42盎司(约946~1 242毫升)。”以往2~3盎司(约57~85克)的面包圈,现在也重4~7盎司(约113~198克)了。 美国人的肉类消费量也在增长。过去50年来,全球的肉类需求变成了原来的四倍。一项值得注意的研究分析了“二战”期间心血管疾病患者的死亡率,特别关注了被纳粹占领的挪威,结果发现1942—1945年,虽然人民的生活压力激增,但心血管疾病的死亡率下降了约20%。这是为什么呢?战争期间,挪威人的家畜都被德国人没收,他们接触不到肉、蛋和奶制品,因此只能靠低脂的蔬菜、谷物和水果生活,心脏病的死亡率也就降低了。 最后,我列了一份清单,是在这个压力逼人的世界里,医生推荐的对心脏健康有益的生活方式,内容包括锻炼身体、多吃鱼类、少吃肥肉、减肥或保持合理的体重、保证充足睡眠(每晚7个小时睡眠时间似乎最健康)、不抽烟、适量饮酒、运用减压技巧、定期体检等。 列完清单后,我准备结束这场采访了。我问麦克布赖德还有什么想要补充的。 “对一切采取过犹不及的态度。”他说,“这是我最想说的。” 第15章 修复一颗心:从蛇身上学到的智慧 心其实一点儿用都没有,除非你让它变得坚不可摧。 ——《绿野仙踪》,米高梅电影公司(1939) 在自然界,心脏和循环系统已经进化成了效率极高的体内交通系统,其首要功能是让各器官与外环境之间交换重要物质(如营养物质和气体)。而我们人类社会演变的速度明显超过了心血管系统进化的速度,搞得我们每天都在用垃圾食品、毒素、污染物、香烟和生活压力挑战心血管系统能够承受的极限。 人类用医学作为武器,挑战着自然。举例来说,近些年来,我们见证了低脂饮食和高水平医疗技术的兴起。利用病人胳膊或腿上的静脉,医生已经可以替换掉堵塞的冠状动脉,完成冠脉搭桥术。比手术更复杂的还有人工心脏。1982年,美国心外科医生威廉·德弗里斯成功将历史上首个全人工心脏“贾维克7号”植入61岁的退休牙医巴尼·克拉克体内。克拉克术后存活了112天,承受了一系列严重并发症,包括呼吸困难(需接受气管切开术),以及“发烧、脑卒中、癫痫、谵妄、肾衰竭和因凝血障碍引起的流血”,最终因结肠炎去世。人工心脏在手术刚结束时积攒的“好人缘”随着克拉克身体状况的恶化迅速消失,后续的消极评价也让人工心脏的发展目标从永久植入变成了患者等待移植期间的过渡支持技术。 再说说心脏移植。1967年12月3日,南非医生克里斯蒂安·巴纳德(1922—2001)施行了首例成功的心脏移植手术,器官捐赠者是25岁的丹尼丝·达瓦尔,死于车祸。经过5个小时的手术,53岁的路易斯·沃什坎斯基获得了达瓦尔的心脏。术后心脏功能正常,但不幸的是,阻止排斥反应的免疫抑制剂让沃什坎斯基对细菌感染毫无招架之力。18天后,他死于双侧肺炎。 据估计,如今全世界每年大约会进行5 000例心脏移植手术,其中大多数在美国。但即便如此,每年也依然会有上百万人死于心脏疾病,上千人死在等待移植用的心源、肝源、肾源出现期间。在前文中,我们已经讨论过异种移植的发展史,也看到了今天的医生设计基因编辑猪,为了让猪提供移植用器官所做的努力。与此同时,大自然似乎也给我们提供了治疗心脏疾病的新方法,这些方法源于动物,但又不用动物替我们去死。如今,已经有越来越多的研究者把目光投向大自然,想从动物令人惊叹的进化和变异中寻找解决之策了。 动物界有许多值得我们人类关注的适应性进化,其中之一就是某些物种有修复受损心脏的能力——这种能力正是我们人类不幸缺失的。心肌梗死的发作,通常是因为一条或多条冠状动脉中至少有一处发生了阻塞,减少了心脏的血供。缺氧时,阻塞区域下游的心肌组织坏死。即便患者得以幸存,坏死的心肌也会变为瘢痕组织,阻止新的心肌细胞生成。同时,由于瘢痕组织无法收缩,该区域无法正常工作,从而影响到心脏各部位高度协调的工作计划。心肌梗死幸存者一般都更容易出现更多心脏问题,如再次心肌梗死等,最终导致心力衰竭。 如果医生能够替换坏死或功能异常的心肌组织,会怎么样呢?那么这项治疗将会有革命性的意义。每年大约有100万美国人被诊断为心力衰竭,只剩不到一年寿命的比率将近30%。可惜,人类没有心脏再生的能力(应该说,任何哺乳动物都没有),于是科学家只好去最古老的脊椎动物——鱼类身上寻找答案了,准确来说,是热带淡水水域常见的一种鱼:斑马鱼。 斑马鱼属卵生鱼类,来自南亚,与鲦鱼有亲缘关系。虽然人们从20世纪60年代就已经开始研究这种小鱼了,但把它们用作模式动物,下大功夫来钻研人类疾病,还是从2013年才开始的事情。这是因为在这一年,科学家终于拿到了他们探求10年想要的结果——斑马鱼的基因组序列。测序完成的基因组就相当于一套完整的“遗传说明书”,指挥着一种生物的发育、成长和生命维持过程。 科学家惊讶地发现,斑马鱼和人类基因相似度超过70%,而且和人类疾病相关的基因中有超过80%都能在斑马鱼的基因组里找到。对于人类的几乎每个器官,它们基本上都有对应的替代品;每次还能生下数百个透明且在体外发育的卵。这些特征使研究人员能够把人类的病症在这种速生、好养且易于观察的物种身上模拟出来。同时,我们还能将基因突变引入斑马鱼实验,来观察肌营养不良等疾病的遗传,或对各种心脏异常进行模拟,从而让药物开发者能够对具有潜在治疗效果的物质进行测试。 在所有针对斑马鱼进行的研究中,最激动人心的应该要数心脏再生了。人们发现,虽然它们只有一个心室,但切掉这个心室的一部分后,它们的心脏居然可以完好地再生,而且被切掉的比例可以高达20%。诚然,人类在走出相互掠夺和角斗的时代之后应该很少受这样的伤了,但这一发现对心脏科学来说依然意义重大。科学家观察到,斑马鱼在心脏被切掉一部分后,会先在伤口处形成血栓,阻止大出血,然后神奇的一幕就出现了:在受伤后的30~60天内,血栓会逐渐被功能完备的肌肉细胞取代。 在发育成熟的哺乳动物心脏内部,心肌细胞不再分裂,意思就是不会有新的心肌细胞产生,但斑马鱼的心脏不同,不仅能产生新的、功能完备的心肌细胞,而且全过程不需要干细胞参与。我们在后面还会详细地介绍干细胞,在这里你可以简单地认为干细胞就是一类具有分化成不同种类细胞的能力的细胞。干细胞可以是处于胚胎期的细胞,也可以是成体细胞。具体特化成什么细胞,要看它们受到怎样的诱导。 在成年的斑马鱼体内,心肌细胞可以由旧有的心肌细胞产生。当其心脏的某个区域受到损伤时,该区域内未受损伤的心肌细胞就会重新进入其生命周期中的繁殖期,开始制造新的、功能完备的心肌细胞。新生的细胞一“出生”就做好了工作的准备,能移动到受损的区域,替代身体一开始为了应对伤口而形成的瘢痕组织。与此同时,斑马鱼的心脏还会迅速长出一层结缔组织网络,让血管快速重新生长,覆盖受伤区域并产生一种成纤维细胞。成纤维细胞能够分泌胶原蛋白,进而铺设一层胶原蛋白框架。这种框架被研究者称为“重生脚手架”,可作为一种结构基础,为新生的心肌提供支撑。 既然再生出功能完备的心肌组织这么有好处,你肯定很想问:为什么哺乳动物不这么做呢?从进化的角度看,最有可能的解释是:或许没有这种能力反而更加有利,至少是对我们的祖先更加有利。我们的心肌细胞在出生后不久就停止分裂了,因此不容易出现诱发癌症的基因突变,这样一来心脏癌变的概率就很低。鉴于所有哺乳动物都有这种特征,那么毫无疑问,它肯定是古老的哺乳动物祖先进化出的一种适应;或者说,由于只有斑马鱼和另一种北美洲蝾螈——绿红东美螈( Notopthalamusviridescens)具有心肌再生的能力,“心肌无法一直分裂”这一特征肯定在脊椎动物的早期祖先身上就已经出现了。 仔细想想,我们的祖先不吃劣质快餐,没有肥胖困扰,也不抽烟,没有近些年才出现的其他伤害心脏的坏习惯,那么他们没有进化出心肌细胞持续分裂的能力也不足为奇。由此我们也可以看出,人类的器官是如何在一个与现代差别巨大的时代中进化的。至于为什么斑马鱼能成为脊椎动物中的异类,那可能是因为某个基因突变为它们这个物种带来了好处。如果你是一条秀气的小鱼(或者一只几厘米长、满身红斑的蝾螈),因此成了长有尖牙利爪的捕食者最喜欢的午餐,那修复心脏的能力就太有用了。 且不论修复心脏的能力到底是怎么进化出来的,今天的人类没有这种能力,我们就遇上了严重的问题,而科学给了我们解决问题的机会。科学家有几个研究方向,包括寻找特殊的物质,以达到下述目的中的任意一个:刺激成熟的心肌细胞分裂;把成纤维细胞等细胞转化为心肌细胞;或者使心脏干细胞分化,特化为心肌细胞。这三条里不论哪条都涉及大量复杂的工作。除此以外,心脏的再生还需要我们修改心脏血管的走向,毕竟,任何再生的心肌都需要全套的供血系统来运输修复组织所用的物质、营养成分和氧气。 虽然在心脏被切除一大块后斑马鱼能出现再生现象,但科学家依然需要让它们在遭遇更常见的人类心脏病时也能展现出同样的能力。为此,研究人员正在尝试设计带有心脏瓣膜疾病、先天性心脏缺损及高胆固醇血症等脂质代谢疾病的实验鱼种。 探索之路曲折、漫长,但科学家期待,在未来的某一天,利用从斑马鱼及其他非哺乳动物的心脏中学到的新知,我们能够借助心脏再生的手段,开创治疗心脏疾病的新纪元。 从遗传学的角度看,爬行动物要比鱼更加接近人类,所以它们自然也能在医学研究中起到举足轻重的作用。缅甸蟒(Python bivittatus)就是另一种心脏能帮助科学家研究人类疾病疗法的动物。 缅甸蟒很好辨认,头顶有标志性的箭头状斑,原产于东南亚的草泽、森林和岩洞。它们是全世界所有蛇类中第二或第三长的物种,雌性可以长到20英尺(约6.1米)长,粗细堪比电线杆。这种体形的缅甸蟒,体重一般在300磅(约136.1千克)左右。雄性普遍小一些,长度最多大概15英尺(约4.6米)。 我10来岁的时候曾经养过一条漂亮的蛇,不过我的蛇只有差不多4英尺(约1.2米)长。虽然不大,但这条蛇可让我和我的小伙伴激动坏了,尤其是喂食的时候。不过并不是所有人见了蛇都像我一样激动,我母亲还有我8个姨中的至少6个都见不得蛇。我至今还清楚地记得,在我告诉我们纽约长岛那所房子的维修工我的“爱丽丝”在房间里之后,他就把我的房间当成了唯恐避之不及的瘟疫之地。但我被蛇淡漠的举止深深吸引住了,沉迷于看它每隔一段时间蜕一次皮,每周一次地张开血盆大口,吞掉比它脑袋还大的老鼠。至于医学界,他们对蛇的兴趣可就是年幼的我完全想象不到的了——其实根本没人想象得到。2005年,加州大学欧文分校的科学家在观察中发现,缅甸蟒在进食后3天内心脏的体积增大了40%。 我采访了科罗拉多大学博尔德分校的科学家莱斯莉·莱因万德,她研究这种现象已经有10多年了。她指出,蟒蛇的这种不寻常的现象其实是对进食不规律的一种适应。在原栖息地,蟒蛇可能会一整年吃不到任何食物,但身体没有任何病变。要是换成哺乳动物,一定早就性命不保了。“所以,蟒蛇做出了一些很极端的适应,”莱因万德对我讲道,“其中就包括不放过任何进食机会,吃下巨大的食物。” 和红尾蚺、森蚺一样,蟒蛇也靠压缩肌肉来捕杀猎物。它们会先搞伏击,瞄准的猎物有时能比它们自身大上50%。我小时候养的蛇只吃老鼠,但在野外,缅甸蟒可以捕食猪、鹿,甚至人类小孩。蟒蛇会先咬住猎物,但这种撕咬并不致命,紧接着用肌肉发达的身体紧紧地缠住猎物,压缩猎物的胸腔使其无法扩张,猎物的肺也就无法吸入气体胀大了。用不了多久,猎物就会窒息而死。此时,蟒蛇再松开猎物,同时张大下颌(十分惊人的一幕),从猎物的脑袋开始,一边向前移动身体,一边把猎物送进嘴里,直到把整顿大餐都生吞进肚为止。 这种进食方式会让蟒蛇承担巨大风险,很容易被天敌攻击。想象一下,让你一口吞掉一条大丹犬,然后溜达到一边,等待食物慢慢消化。算了,你还是别想象了。至少你现在应该能理解为什么经过进化,蟒蛇的进食不会那么频繁了。 不过,蟒蛇还进化出了另一种惊人的能力,能让它们尽快恢复迅捷的行动力。蟒蛇消化重达自己体重一半的食物本身就只需4~6天时间,在此基础上,它们居然还能利用消化食物得来的能量,让器官变大。莱因万德告诉我,除了脑因为被固定在颅骨当中而不能变大之外,“蟒蛇全身上下几乎每个器官都会以极快的速度变大,体积和质量都会增加”。 蟒蛇内脏变大不仅是因为体液的聚集,器官的实质也增大了。这种现象通常发生在蟒蛇进食后的24个小时内。“哺乳动物身上绝不会发生这种事。”莱因万德补充了这么一句。我本想说一句我自己在感恩节之后胖了不少,想想还是算了。 莱因万德最初的研究兴趣是人类心脏的生理性肥大。运动员的心脏会发生这种情况。很多人以为心脏增大肯定是疾病导致的,的确,高血压和冠状动脉疾病若不经治疗,确实能引起心脏肥大,但这种情况叫作病理性肥大。“肥大”在这里的意思就是细胞体积增大(在刚才的例子中就是心肌细胞体积增大),而“病理性”的意思就是疾病或外伤造成的状态。请注意,肥大并不一定都是坏事情,比如举重训练就常常能导致肌肉肥大。 “在某些病理性肥大的病例身上,”莱因万德解释道,“我们可以看到他们的心肌变得非常大,但肥大的心肌占用的是腔室的位置,所以导致的结果就是心房和心室壁很厚,但里面的空间很小,这和健康的运动员心脏是不同的。运动员心脏的心肌和腔室空间同比例增大,在心肌变厚的同时腔室的内部空间也变大了,血液可以更大量地冲入和流出。”蟒蛇的心脏增大就是运动员这种类型。 莱因万德对我说道,她认为如果她能带领团队搞清楚蟒蛇的心脏是如何这么快速地增大的,或许就能为人类预防或治疗心脏病,尤其是给那些心脏病太严重以致已经无法锻炼的人提供救命之策。(如果你的心脏还能承受锻炼的压力,体育锻炼能给你带来的好处包括促进循环、为各组织增加氧气供应、降低血压、降低血脂等。) 然而很不幸,蟒蛇实验刚刚开展起来,原材料供应竟然出了问题。20世纪90年代,佛罗里达州南部的人把不想养的宠物蟒蛇大量遗弃到了大沼泽地。佛罗里达大沼泽地是美国物种资源最丰富的沼泽湿地之一,也是喜温的动物最完美的生境。蟒蛇尤其喜欢这里,一整年都不会有寒冷天气威胁到它们,也不会有缺乏食物的季节。最惨的是,大沼泽地给所有入侵的蟒蛇准备了饕餮盛宴,濒危的短尾猫及其他中型哺乳动物(如浣熊、负鼠、狐狸等)应有尽有。它们还成了湿地棉尾兔的主要天敌。 结果不到30年,佛罗里达州的蟒蛇数量就暴增到50万~100万条,酿成了一场生态灾难。于是在2012年,美国内政部下令禁止缅甸蟒在美国国内销售,同年又下严令,禁止蟒蛇的跨洲运输。尽管这几项禁令没能挡住蟒蛇数量激增的趋势,但这几项禁令对大沼泽地来说是有利的。不过,莱因万德的团队几乎再也买不到研究用的标本了。 莱因万德告诉我,他们和蟒蛇运输禁令周旋了将近三年时间,终于想办法“钻官僚主义的空子”,搞到了标本。 他们选用近期刚刚进食过的蟒蛇来研究心脏的变化。起初,他们给刚刚吃饱喝足的蟒蛇抽血,发现血液是白色的。莱因万德向我讲述道:“血液里脂肪含量特别高,外观几乎不透明。”如果这种结果出现在人类身上,那就完蛋了,这么高含量的脂肪很可能堆积在内脏里,并在为心脏供血的冠状动脉内部的狭小空间里形成脂肪斑块,引发心脏病。 “所以,当我看到它们的血液和牛奶没什么两样的时候,”她说,“我就在想,为什么蟒蛇没有表现出任何心脏病的症状呢?它们的心脏里一定也堆满了脂肪。” 然而,进一步检查发现,进食过后的蟒蛇心脏里根本没什么脂肪,甚至脂肪含量比饿了一段时间的蟒蛇的心脏还少。最终,科研团队终于搞清楚原因了。 “对你、我这样的人类,或者健康的老鼠来说,”莱因万德说道,“脂肪是一种燃料,可以消耗产生热量。当你不再燃烧脂肪时,脂肪会堆积在心脏里,心脏就出问题了。” 但蟒蛇不一样。蟒蛇在吃完一顿大餐之后,身体的反应是把心脏变成一个燃烧脂肪的机器,同时体积变大,但这种变大不是病理性的。蟒蛇的进食习惯这么奇特,要是心脏发生病理性肥大,它们早就被淘汰了。这让莱因万德开始思考,让蟒蛇变得像运动员而不像“宅男”的秘诀究竟是什么呢? 研究人员发现,激发蟒蛇心脏发生明显肥大的物质就是它们血液中的脂肪,或者更准确地说,是食物中自带的三种脂肪酸,分别为肉豆蔻酸、棕榈酸和棕榈油酸。人类可以从鱼油等营养品中获取这三种脂肪酸(心脏病学家帕特里克·麦克布赖德听到这儿可能会做个鬼脸)。 莱因万德的团队把三种脂肪酸注入饿了一段时间的蟒蛇的身体。通过这种方式,他们证明了三种脂肪酸的功能。每次实验中,蟒蛇的心脏都变大了,效果和饱餐一顿是一样的。同样的实验在老鼠身上也取得了同样的效果,实验鼠的心脏变得和持续锻炼好几周但未补充脂肪酸的老鼠心脏一样大。最引人注目的是,老鼠也好,蟒蛇也好,其心脏虽然变大了,但内部各部位的比例保持不变,和病理性肥大完全不同。你可能还记得,如果心脏病理性肥大,在心肌变大的同时,心房和心室内部的空间并不会同步变大。截至目前,并没有证据显示联用三种脂肪酸会引发任何疾病反应,这也让我们看到了希望。 虽然初步结果十分喜人,但我们接下来要做的工作还有很多。莱因万德下一阶段的研究目标是利用大型动物模拟心脏疾病,测试脂肪酸的效果。他们希望实验能逐步推进,一步步走向真正的目标。 莱因万德对我说:“我们希望这项研究最终不仅能帮我们找到一种代替体育锻炼的方式来维持心脏健康,还能为不适合锻炼的心脏病患者找到一种疗法,改善他们的心脏功能,延长他们的寿命。” 莱斯莉·莱因万德已经为此成立了一家生物医药公司,希望将来自己真的能开发出这种灵药。2017年,莱因万德被美国心脏协会授予杰出科学家奖,以表彰她在心脏健康方面的突出贡献。领奖时,她也明确阐述了自己的目标。 第16章 培育一颗心:干细胞、菠菜叶与3D打印 必须得有人站出来说:“我们不能再吃药了,我们得吃菠菜。” ——比尔·马赫 为了探索另一种完全不同的心脏再生方式,我采访了哈佛大学干细胞研究所的研究员哈拉德·奥特。奥特团队的愿景很远大:利用干细胞再生出人类心脏,并希望能进一步拓展到所有器官。 人体共有约200种不同的细胞,其中的绝大多数在繁殖时都会产生和自己一模一样的子细胞。肌肉细胞分裂产生更多的肌肉细胞,脂肪细胞分裂产生更多的脂肪细胞,以此类推。而干细胞不一样,在特定的条件下,干细胞可被诱导分化成不同种类的细胞。多数干细胞有自己的能力上限,比如血液中的干细胞就只能分化成各类血细胞,但胚胎干细胞很特殊,可被诱导分化成任何种类的细胞,因此又被称为多能干细胞。人们可在脐带、胚胎内获取多能干细胞,但后者的获取和使用争议极大。即便如此,对研究干细胞疗法的科学家来说,胚胎干细胞也还是因其具有全能性而意义巨大。人们希望能够通过这种疗法绕开器官移植,用干细胞直接培养出人类器官,来取代病变或功能出现异常的器官。 “为什么设计、培养人类心脏势在必行呢?”我这样询问奥特。奥特在干细胞研究的一个非常特殊的分支中处于最前沿。他向我解释道,如今的医学已经非常善于治疗外伤、肺炎这样的急性伤病了,因此这样的伤病造成的死亡越来越少,许多人都能活到高龄,可在年龄太大时,他们的器官就要逐渐瓦解了。 “人体内的有些组织,比如肝脏、骨骼,在受伤后都有再生机制,”奥特告诉我,“但也有许多器官(比如心脏)不具备自我再生能力。” 一开始,这些器官(比如肺)都具有一些额外的储备细胞,所以不能自我再生并不算什么大问题,但储备的细胞是会用完的。 “终末期器官衰竭是一个全球性健康问题,影响着几百万人。”他说,“也就是说,车祸、肺炎或者其他伤病再也杀不死那么多人了,人们活得越来越久,给身体积攒的损伤也越来越多,直到身体不堪重负。” 因此,近年来医学界的风向有了很大改变。20世纪时,大多数人的目标都是修复受损的组织和器官,但如今人们投入了巨大的精力,进行心脏、肾脏、胰腺等器官的再造,以替换病人衰竭的原有器官。 2005年前后,奥特在明尼苏达大学跟随心脏病专家多丽丝·泰勒学习,接触到了干细胞研究。泰勒研究的重点本来是用得过急性心肌梗死的实验兔,将干细胞注入其心脏,试图恢复其心脏功能;但在奥特加入团队后,他们发现仅仅把干细胞注入受损的心脏效果并不明显,他们需要的并不只是修复器官,而是重塑整个三维结构。后来,泰勒继续她的研究,最终去得克萨斯心脏研究所做了再生医学部门的领导;而奥特则前往麻省总医院做了心胸外科医生,之后又加入哈佛大学医学院做了外科学讲师。 奥特讲解道,他目前的实验基于20世纪90年代人们所做的组织工程研究展开。在过去的研究中,科学家发现以胶原蛋白为主要成分的细胞外基质可以被当成“脚手架”,利用这个“脚手架”来搭建细胞,我们就能制作出具有三维结构和生理功能的组织。某种组织的细胞外基质是由构成这种组织的细胞分泌、合成的,赋予了骨骼、软骨等组织其特有的形态和特征。而以胶原蛋白为主的细胞外基质则具有能被拉长而不损坏(延展性强)、不激发免疫应答(抗原性弱)和能够允许心肌细胞等其他细胞在其内部生长的特性。 “我不算是个好工程师,”奥特和我说,“刚开始着手研究的时候,我没有从零开始搭建这个‘脚手架’,而是直接用了死亡动物的器官。” 首先,奥特的团队会将动物的心脏进行脱细胞操作,使用特殊的清洗剂将器官的细胞全部溶解、清除。完成脱细胞操作后,他们得到的就是以胶原蛋白为主的细胞外基质,柔软坚韧,还保持着心脏的形状。 我去看了他以前留下的脱细胞处理后的心脏标本,用的是猪心脏。标本呈现出一种混浊的白色,由胶原蛋白、弹性蛋白和纤连蛋白(负责将细胞与这些物质粘连起来,有点儿像胶水)构成,看起来基本上还是一颗猪心的形状。我被这个标本深深吸引了。在我面前的这颗心脏过去曾充满细胞,而此时细胞已经尽数消失了。虽然细胞没有了,这颗心脏剩下的“建筑结构”却被精准地保存了下来,成了奥特他们打造全新心脏的完美基础。 由于全部的细胞都被清除了,留下的仅有结构蛋白,所以“脚手架”不会像移植过来的心脏那样激发免疫应答。当身体识别出某些细胞是同种异体的(不是自体的),与自身免疫系统不相容时,免疫系统就会开始攻击这些细胞,这就是病人在接受免疫不相容的捐赠器官后出现同种异体的排斥反应的主要原因。然而,使用根本没有细胞的空白样板,在理论上,人们完全有可能制造出不排异的器官。 那么,关键的问题就在于,奥特要如何给心脏形的“脚手架”充入新的、不会被免疫系统攻击的细胞呢?他表示,2012年的诺奖成果给了自己的团队很大的推动力。当年,诺贝尔生理学或医学奖授予了约翰·格登和山中伸弥二人,他们发现成熟的体细胞可以通过基因重组变回干细胞,方法是将4个负责阻止不成熟的干细胞分化为成熟细胞的基因引入成熟的体细胞。更厉害的是,转化出的干细胞不是随随便便的干细胞,而是多能干细胞。你还记得吧?通过不同的诱导方式,多能干细胞有能力分化成人体内存在的所有种类的细胞——将近200种。至于用到的成熟体细胞从哪儿来,肯定是越容易获得的细胞越好了。科学家欣喜地发现,成纤维细胞完全符合条件。 除了和心肌细胞一起存在于心肌组织中以外,成纤维细胞还是结缔组织中最常见的一类细胞,连皮肤的真皮层里都有它们存在。我们在上一章提及斑马鱼时讲到过,成纤维细胞的功能之一就是分泌结构蛋白(如胶原蛋白、弹性蛋白纤维),还有细胞外基质,也就是细胞周围的非细胞结构。奥特表示,从皮肤中就可以获取这种细胞,可比从心脏里取组织要容易多了。 等到成纤维细胞被成功转化为干细胞,再被诱导分化成心肌细胞,它们就能被种植到“脚手架”上。然而,到了这一步之后,奥特就遇到问题了。他的团队做出了心脏的部分结构,也让其中的细胞在受到刺激时能够收缩,但依然无法培育出一整颗能够搏动的人类心脏。 其他进行类似研究的实验团队没有尝试培育完整心脏,而是在探索这种“重新编程”心肌的新用途。由伦敦帝国理工学院教授西安·哈丁领导的一支英国和德国的科学家团队培养出了人类心肌细胞组成的补片,他们把补片缝在活兔子的心脏上,补片就变成了功能完备的心肌组织。很快,这项技术就能开始人体实验,研究人员希望医生能利用这种补片来取代心脏病发作患者的心脏上失去收缩功能的瘢痕组织。 但是,心肌补片和完整心脏总是不同的。奥特团队还面临着另一个巨大的挑战,那就是让重新编程后的细胞形成三维立体结构,如冠状动脉。没有冠状动脉,新造出的心脏就没有供血渠道。这些结构需要由细胞自己建造完成,细胞既是“砖瓦”,又是“工人”,要参与建造的过程。令人发狂的是,建造的蓝图也存在于这些细胞内部,被编码在它们的遗传信息库里,但至今科学家仍无法获取这些信息。人们依然在想办法,让细胞“工人”听话地“开工”。 既然无法开启细胞的“工作开关”,奥特就只好另想办法。不能从零开始打造血管,他们就再用一次一开始处理心肌组织的老办法——拿“脚手架”来搭,这次用的是一段脱细胞的血管。和心肌一样,给心脏供血的冠状动脉在细胞结构都被清除之后,也只留下了由结缔组织构成的框架。 “我们冲那些细胞喊:‘你是个不成熟的血管细胞,你看,这儿有一根管道,你能去管道上排个队吗?’就这样,它们就去排队了。”奥特说道,“这就是我们做出来的‘脚手架’真正特殊的地方,除了脱细胞后的器官以外,我们还有完好的血管系统。” 时至今日,打造三维组织并用来替换对应的受损人体组织依然困难重重,但使用既有的“脚手架”,连过去功能正常的血管的结缔组织“骨架”都用上,并不是达成这一目标的唯一办法。 伍斯特理工学院的生物医学工程师格伦·高德特也专注于心脏再生医学领域的研究,但他使用的“脚手架”和奥特使用的完全不同,是他手底下的一名研究生吃完午饭后从食堂带回来的一种神奇的东西。 我在实验室里采访了高德特,他给我讲了这个故事。 高德特首先讲到每一个修复受损心脏(或者任何其他器官)的工作者都明白血管的重要性,许多血管的直径只有几微米。 “如果得不到足够的血供,心肌就会坏死。”高德特对我说道。 这一点奥特之前也跟我讲到过,是心脏再生研究者特别关注的一个方面,看来也是高德特遇到的难点。虽然高德特的团队能让细胞在脱细胞心脏周围的血管“脚手架”上生长,但无法培育出具有完整结构和功能的“心脏—血管”复合体。 “所以,我们想出了这种办法。”高德特边说,边给我看了一个小小的、绿色的东西。 我小心地把玩着这件东西,看着它上面的脉络,只觉得这东西像极了一片菠菜叶,感觉就是他去了趟菜市场买回来的。结果高德特肯定了我的猜测:这就是菠菜叶,正是他从菜市场买回来的。 “菠菜叶的叶脉传送水分,”他说,“而我们的血管传送血液。从工程学角度看,两者传送的都是液体。所以,当时我的研究生乔希·格什拉克就说:‘如果我们把菠菜叶的细胞处理掉,能不能只留下叶脉呢?’于是我们就此开启了整个实验。” 高德特和格什拉克(现在已经是实验室博士后了)把菠菜叶浸泡在化学药品中,去除了全部的细胞,只留下细胞外的“脚手架”,这和奥特对动物心脏做的操作如出一辙。他们得到的结果也类似,脉管系统能够维持器官原有的结构,还能让器官的接受者免受排斥反应折磨。 高德特带我在实验室里转了转,在此期间我观摩了标本的准备过程。他先把菠菜叶逐一悬挂在小瓶子里,然后在其上方4英尺(约1.2米)处放置特殊的清洗剂,并让清洗剂随重力向下分别滴入多根细橡胶管,最后将每根橡胶管连上一根大口径输液针,再将针头插入叶柄。 这套重力给药系统能保证清洗剂持续地流入叶片。当清洗剂遇到细胞时,就会在细胞表面留下小孔,让其内部的物质流出。等清洗剂从叶尖流出时,它也就带走了叶片的细胞内容物。这样灌注5天之后,剩下的就只有一具通体透明、结构完美的叶片“骨架”了,其中一个细胞都没有。叶片“骨架”的构成成分是一种坚固的结构多糖:纤维素。 如果你觉得纤维素耳熟,那多半是因为它也是植物细胞壁的主要成分,还是你饮食当中的膳食纤维,能直接通过你的小肠。你消化不了纤维素,但它们能给你清肠。其实所有脊椎动物都无法靠自身消化纤维素,但有些脊椎动物体内有共生的细菌来帮忙。大量微生物广泛地存在于这些动物的消化器官内,比如马的盲肠、牛的瘤胃,这种共生关系一方面让细菌有了温暖、舒适的生存环境,另一方面让动物获得了能够分解纤维素的纤维素酶。 共生菌会将纤维素酶释放到食草动物的消化道内,纤维素酶遇上富含纤维素的食物,就能将其中的多糖分解为更易消化的物质,比如单糖。这种适应性进化让食草动物得以从过去消化不了的食物(比如草)中获取能量和营养物质。而无脊椎动物呢,虽然其中有些动物臭名昭著,整天啃食植物和木材,但其实大多数靠自己也都对付不了纤维素。就比如某些白蚁,也要靠体内共生的细菌才能消化木头。要是白蚁宝宝没能在肠道内培养出这些挥舞着鞭毛的共生菌,它们就得饿死,所以它们靠吃两口父母或“室友”的粪便来获取菌种。但也有些白蚁没有这种困扰,能合成自己的纤维素酶,无须伺候肚子里的约500亿位“客人”。 对格伦·高德特来说,重点在于纤维素不仅结构坚固,生物惰性也很强,也就是说,它在人体内几乎不会激发免疫应答。因此,纤维素是一种近乎完美的生物相容性材料,美国也已经批准在某些医疗器械中使用纤维素成分,比如含有纤维素原纤维的床单,由细菌制造并用于外伤患者,或者用于输送药物的可植入式胶囊。 把纤维素当成关键结构,想从零开始培育心脏的人也不止高德特一个。以色列特拉维夫大学的科研人员没有使用菠菜,而是直接用上了3D生物打印技术。虽然研究还比较初步,但他们想把从患者体内采取的活体组织当成“墨”,用来打印器官。2019年4月,塔尔·德维尔及其团队在众多媒体的见证下,大张旗鼓地宣布他们已经打印出了一颗小小的心脏(相当于兔子心脏的大小)。以色列科学家面对的难题也有很多。他们打印出的结构里的细胞虽然可以收缩,但整颗心脏依然不能搏动。除此以外,德维尔的团队还要解决如何在心脏上打印细小血管的问题。 虽然前路依然漫长,而且阻碍重重,但“纤维素心脏”的前景是很光明的。高德特在实验室中已经成功让人类心肌细胞在菠菜“脚手架”上生长,现在正想办法在纤维素的工作完成后将其溶解掉。他希望有朝一日,基于纤维素“脚手架”建造而成的血管经过处理,能够完全替代全部由人类细胞构成的血管。 虽然现阶段我们无法预言这类研究的实际应用情况,但高德特等一众科学家能够在植物界找到如此新颖、如此奇特的方法来造福人类,真的是太有趣了。 鉴于心脏再生或肾脏、肺等器官的再生如此艰难,我很想问这么极端的操作有什么必要性?为什么我们不能转而开发更高超的器官修复技术,或者着眼于疾病预防呢? 要回答这个问题,我们要看到在美国,医生每年要进行约4万例器官移植手术(其中约10%是心脏移植)。截至2020年9月,在美国器官移植等候名单上有差不多10.9万人。你跟这些人谈疾病预防早已没用,而且他们之中绝大部分人的器官都已损伤太重,修复也不是长久之计。据估计,每一天都会有20个人死在漫长的等待当中。 哈拉德·奥特是这么解释这个问题的:“假如你汽车的冷却器坏了,再去修它就没有用了,我们只会拿一个新的换上。” 了解这一点之后,我们就能理解再生医学的终极目标了,那就是找到心脏(以及肾脏、肝脏、肺、小肠)的替代品,让病人无须再把命运交给看不到头的等候名单,也无须再在接受移植后终身服用免疫抑制药物。也有科学家想在动物界寻找器官的替代品,比如让基因编辑猪提供堪比人类器官的器官,同时避免排斥反应。 我让奥特估计一下器官再生治疗的前景在何方,他说:“这么说吧,20年过去之后,假如这些研究都取得了很好的成果。现在有个人得了心脏病,他会怎么样呢?” “他会走进一家医院,医生取一点儿他的皮肤样本,就能培养出一颗他的心脏。”奥特继续说道,“一旦患者的心脏情况到达一个临界点 |