抗血小板药分类及机制

抗血小板药分类及机制

血栓构成是多种疾病的病因或并发症，如脑血管疾病、冠心病、肺血栓栓塞症、手术或外伤后的深静脉栓塞等，因而保险有效的抗血栓治疗对人类的健康具有十分重要的意义。抗血小板汇集药物是临床上常用的抗血栓药物，抗血小板药物按其作用机制分为四类，细致如下。

1、影响花生四烯酸代谢药物

1.1环氧酶抑止剂

阿司匹林是目前临床上应用最普遍的抗血小板药物。大量研讨表明，阿司匹林关于心血管疾病的预防和治疗具有无足轻重的作用，因而被诸多国度的指南引荐为一线药物；但其主要不良反响有出血、胃肠道不适等，出血风险与剂量相关。研讨显现，急性冠状动脉综合征(ACS)患者服用低剂量阿司匹林与高剂量阿司匹林关于缺血事情的发作率无显著差别，但低剂量阿司匹林较高剂量在出血风险上明显减少，少数可呈现过敏反响。因而阿司匹林禁用于出血性疾病、严重控制不良的高血压、活动性消化性溃疡、严重过敏反响等患者。

1.2 血栓烷A2合成酶抑止剂

血栓烷A2(TXA2)合成酶抑止剂可选择性地抑止TXA2合成酶，减少TXA2的生成，进而抑止血小板的汇集。此类药物包含奥扎格雷、达唑氧苯等。奥扎格雷可特异抑止体内TXA2合成酶，而不影响体内过氧化物的生成，供血管内皮细胞合成前列环素I2，改善两者间的均衡，抵达抑止血小板汇集的作用。邓艳梅分别用奥扎格雷和丹参注射液治疗86例急性脑梗死患者，结果显现奥扎格雷组神经功用缺损评分明显低于对照组，差别有统计学意义，阐明奥扎格雷可减少脑血栓构成，有利于栓塞的血管再灌注；但禁用于出血性脑梗死，有血液病，严重高血压和严重心、肺、肝、肾脏功用不全的患者。

2、P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂按其化学结构分为噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类。此类制剂的问世，明显降低了心脑血管疾病的发病率和病死率。

2.1 噻吩吡啶类药物

第一代噻吩吡啶类药物噻氯吡啶于1991年被批准上市，曾主要用于血栓构成的预防。该药物口服易吸收，但通常在服用后1～2 d才起效，且存在明显的骨髓抑止等不良反响，现已基本被氯吡格雷取代。

氯吡格雷是第二代噻吩吡啶类药物，为前体药物，需口服后经肝细胞色素P450(CYP450)酶代谢，转变为有活性的代谢物而发挥作用。氯吡格雷适用于ACS和行经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者，引荐剂量为75 mg/d维持治疗。2015版《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中对氯吡格雷的引荐级别高于新型P2Y12受体拮抗剂。氯吡格雷起效疾速，不良反响较少，主要为出血、胃肠道不适等，因而禁用于出血性疾病、活动性出血、严重肝损伤等患者；但其致中性粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜的风险明显低于噻氯吡啶。临床上发现部分患者服用常规剂量的氯吡格雷不能有效地抑止血小板的汇集，且与不良事情明显相关，细致机制目前尚不分明，有研讨表明，氯吡格雷低反响、临床不良事情的发作与CYP2C19基因多态性有明显的相关性。

第三代噻吩吡啶类抗血小板药物为普拉格雷，也是一种前体药物，尚未在中国上市。与氯吡格雷相比，普拉格雷的生物应用度更高，可更强地抑止血小板的汇集，且不受CYP基因多态性的影响。2011年欧洲心脏病学会(ESC)《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征预防指南》中引荐普拉格雷应用于冠状动脉病变明白拟行PCI的患者，特别关于兼并糖尿病的患者获益更大，引荐剂量为10 mg/d维持治疗；但普拉格雷出血风险相对增加，既往有脑卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者应禁用，年龄≥75岁的患者不倡议运用，如需用药，引荐剂量为5 mg/d。

2.2 非噻吩吡啶类药物

坎格雷洛是非噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂，无需代谢即可产生活性，是一种起效疾速的可逆性抗血小板药物，其药效强度与静脉注射剂量呈正比，可用于ACS的治疗，还可静脉注射用于速效抗血栓治疗。CHAMPION-PHOENIX研讨结果显现坎格雷洛在PCI治疗期间比氯吡格雷更有效(4.7%vs5.9%)，且不增加出血风险，但尚未在中国上市。

替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类化合物，是首个可供口服的可逆性P2Y12受体拮抗剂，于2012年11月在中国上市。替格瑞洛自身即为活性药物，无需代谢激活，直接与P2Y12受体可逆性地分离而发挥抗血小板作用，可有效降低心肌梗死和心血管死亡的发作，同时不增加出血风险。PLATO研讨结果显现替格瑞洛的疗效优于氯吡格雷，在保险性方面两组主要出血发作率相似。目前国内外相关指南均引荐替格瑞洛用于心血管疾病的抗血小板治疗]。2016年版《替格瑞洛临床应用中国专家共识》倡议兼并糖尿病、慢性肾脏病、复杂冠状动脉病变、已知CYP2C19中间代谢型、慢代谢型的ACS患者优先选择替格瑞洛中止双联抗血小板治疗。因替格瑞洛主要经CYP3A4代谢消弭，临床上需避免与CYP3A4诱导剂或抑止剂、CYP3A4底物和西柚汁联用，以免影响替格瑞洛的疗效。替格瑞洛的不良反响有出血、呼吸艰难、心动过缓、痛风等，因而哮喘、慢性阻塞性肺病或严重窦房结功用不全、既往有高尿酸血症或痛风性关节炎患者慎用，既往有脑出血病史患者禁用。

3、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

目前临床上应用的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂可分为三类：单克隆抗体拮抗剂如阿昔单抗；非肽类抑止剂如替罗非班、拉米非班；合成肽类抑止剂如依替巴肽等。阿昔单抗是GPⅡb/Ⅲa受体高亲和单克隆单体，可改善微循环和降低心血管事情的发作率，是行PCI的ACS患者的规范治疗措施之一，但肌酐肃清率(CrCl)<15 mL/min的患者应慎用，血液透析者禁用。研讨显现，替罗非班具有强效抗血小板功用，被普遍用于高危PCI或ACS治疗，且疗效确切，但CrCl<30 mL/min的患者剂量应减半。依替巴肽是一种合成的环肽，起效快、持续时间短，较阿昔单抗分离的特异性高，适用于高危PCI患者。其主要经肾脏排泄，因而肾功用不全患者需调整剂量，CrCl为30～50 mL/min时用量减半，CrCl<30 mL/min时应禁用。需留意此三类药物在运用过程中均可能存在出血和血小板减少的风险。

4、磷酸二酯酶抑止剂

双嘧达莫能抑止血小板的汇集和扩张血管，其抗血小板的机制包含抑止血小板的黏附，抑止腺苷脱氢酶使腺苷增加，阻断腺苷再摄取，抑止磷酸二酯酶而减少环腺苷酸的合成，抑止TXA2的生成从而降低血小板的汇集作用。艾诺思(Aggrenox)是阿司匹林和双嘧达莫的复方制剂，ESPS-2和ESPRIT两项大型研讨结果奠定了Aggrenox预防脑卒中或短暂性脑缺血的一线用药位置；但在PRoFESS研讨中，Aggrenox预防脑卒中复发的疗效未被证明与氯吡格雷相当，但也未被证明劣于氯吡格雷。

西洛他唑是一种可逆的磷酸二酯酶-3抑止剂，经过抑止磷酸二酯酶的水解，升高环腺苷酸水平而扩张动脉，抑止血小板汇集。此外，西洛他唑还可抗炎及抗平滑肌细胞增殖。最初西洛他唑主要用于间歇性跛行的治疗，随着研讨的深化，发现其也可用于缺血性脑血管病及PCI患者的抗血小板治疗；但一项评价西洛他唑在行药物洗脱支架介入治疗患者疗效的研讨显现，固然患者的血小板活性显著降低，但心血管并发症并未明显减少。西洛他唑用于PCI后的疗效尚需进一步研讨证明。