专题笔谈 │脊髓性肌萎缩症患者的营养管理

专题笔谈 │ 脊髓性肌萎缩症患者的营养管理

窦　攀1a，熊　晖1b，李融融2，张　锋1a，李子芊1a，赵悦彤1a，杨艳玲1b

中国适用儿科杂志 2022 Vol.37（10）：748-754

摘要

脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy，SMA）是一种严重的常染色体隐性遗传病，积极的营养治疗可改善SMA患者的营养代谢和体成分，进步药物疗效，维护骨骼及器官功用，进步生存质量及存活率。文章分离国内外阅历，剖析SMA患者的常见营养相关兼并症，如体重和体成分的异常、吞咽障碍、胃排空延迟、胃食管反流和便秘、骨密度降落、维生素和矿物质缺乏、脂肪代谢紊乱、糖代谢紊乱，讨论营养诊断和干预对策，希望SMA患者的营养管理能得到更多的医生、患者及家眷的关注。

关键词

脊髓性肌萎缩；营养；代谢；干预

基金项目：中央高水平医院临床科研业务费资助北京大学第一医院高质量临床研讨专项［2022CR69］

作者单位：1.北京大学第一医院 a 临床营养科，b 儿科，北京 100034；2.北京协和医院临床营养科，北京 100730

通讯作者：窦攀，电子信箱：doupan@pkufh.cn

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是由于运动神经元存活（survival motor neuron，SMN）基因1致病性变异招致其编码的SMN蛋白功用缺陷，患者脊髓前角和延髓运动神经元变性，惹起近端肢体和躯干中止性、对称性肌无力和肌萎缩，是一种严重的常染色体隐性遗传病。依据患儿起病年龄和取得的最大运动才干，通常分为5个亚型，其中SMA1型（OMIM253300）是最常见且最严重的亚型，起病早（<6个月），患儿不能独坐，病情停顿疾速，生存期短（通常<2岁），死亡缘由多为呼吸衰竭。因而，SMA1型是2岁以下儿童最常见的致死性遗传病［1］。SMA重生儿发病率约为1/10 000，携带者频率为1/50～1/40［1］。随着病程停顿，肌病中止性加重，伴呼吸障碍、骨病等多系统损伤和营养代谢并发症，因而，SMA患者的多学科综合管理至关重要，国际和国内曾经有多版成熟的SMA多学科诊治共识［2-6］。随着诊疗技术的进步，SMA成为一种可筛查、可治疗的稀有病，如何经过营养治疗改善营养状态，纠正代谢紊乱，维护器官功用，为药物和手术治疗赢得机遇，进步患者的生存质量，已成为一项重要课题。

1　SMA患者可否受益于营养支持

积极的营养干预可改善患者的营养代谢状况和体成分、提升药物疗效、进步存活率。研讨显现，母鼠妊娠期的饮食显著影响SMA幼鼠的体重和存活率［7］。与单独药物治疗相比，药物分离营养治疗可延长SMA小鼠的生存期接近两倍［8］。在长期机械通气的呼吸功用障碍儿童中，个体化营养支持能够改善体成分、进步瘦体重、降低每分钟通气量，减少CO2产生［9］。如尽早中止营养支持，将显著改善患者的营养不良，提升诺西那生钠的治疗效果［10］。

2　SMA患者常见的营养相关兼并症和营养干预措施

2.1　体重和体成分的异常　波士顿儿童医院研讨显现，SMA患者（1型28%、2型45%和3型27%）首诊时有15%存在营养不良，随访3年，23%的患者年龄别体重Z评分显著降落，严重营养不良发作率从2%增加到17%；瘦体重的降落是体重降落的主要方面，会加重呼吸肌萎缩，招致肺换气减少，加重缺氧状态，并增加感染风险；该研讨同时也发现，管饲喂养的患者中，29%存在能量摄入过多和过度喂养，惹起瘦削［11］。相似研讨也显现，SMA2型和3型患者瘦体重低，容易营养不良，但同时存在体脂肪增加，比健康儿童更容易超重，固然体重并不一定超标［12-13］。由此可见，体重并不能精确判别SMA患者的营养状态，应注重体成分监测。仅监测体重可能会招致过多体脂的增加，而一定是骨骼肌的增加和营养状况的改善。

如何肯定SMA患者的能量需求是一个重要且尚未处置的问题，由于SMA患者体成分的上述变更会惹起能量代谢异常。瘦体重减少会招致静息能量耗费降低［14］，假如运用Schofield方程等能量预测公式，会将患者的能量需求高估约11%~19% ［13-14］，进一步促进瘦削的发作和展开。而且，SMA患者的静息能量耗费也受运动才干和临床治疗的影响，哈默史密斯功用运动扩展量表的运动技艺与静息能量耗费密切相关［15］，机械通气的SMA患者静息能量耗费较低，而诺西那生钠治疗的患者静息能量耗费会相应增加［16］。

因而，倡议运用间接测热法测定SMA患者耗费的氧气量、生成的二氧化碳量和排出的尿氮量，计算出静息能量耗费，以指导营养计划，并监测体成分以调整营养治疗。没有条件时，可运用公式预测能量，并监测体重、身高外的多项指标，如膝高、上臂肌围、三头肌皮褶厚度、血浆蛋白、血脂、肌酐等。

2.2　吞咽障碍　简直全部的SMA1型、36%～44%的2型和3型患者发作吞咽障碍，不只增加营养不良、吸入性肺炎和感染的风险［17］，也给患者带来进餐的时间压力，影响生活质量。SMA患者吞咽障碍的缘由是控制吞咽的肌肉无力，20.4%为向口中输送食物艰难，20.4%为咀嚼艰难，30.6%为呛咳。患者的运动功用状态是吞咽障碍的独立风险要素，无法坐起、头部控制不佳和依赖机械通气的患者更常发作吞咽障碍［18］。

关于咀嚼功用障碍的患者，改动食物质地为软食、半流食、流食，有助于代偿口咽功用，以缩短进食时间；运用增稠剂（改进淀粉和黄原胶）可避免误吸；减少每一口进食量为5～20 mL，有利于口腔期食团构成和向咽部、食管推送。但是，大多数流食、半流食能量较低、营养不均衡，当无法完成充足能量摄入时，倡议及时开启口服营养弥补；假如口服营养弥补也无法满足目的需求量，持续或估量持续3～7 d时，倡议开启肠内营养。如估量肠内营养时间<6周，可运用鼻饲喂养，通常运用鼻胃管，对有误吸和胃食管反流风险的患者可运用鼻肠管。假如估量肠内营养时间超越2个月，倡议中止胃肠造口术［22］。

由于医生和患者家眷对胃肠造口术接受水平的不同，世界各国SMA1型患儿鼻饲喂养率从0%到98%，差别极大［23］。关于何时中止胃肠造口术尚未构成共识，我们以为关于长期存在吞咽障碍的SMA患者，鼻饲喂养仅是一种暂时计划，有条件者应尽快行胃肠造口术，使患者免于口腔异物、反流和感染风险，促进生长发育，改善生活质量。并且，当患者需求无创通气时，经胃肠造口喂养也能够避免呼吸面罩和鼻饲管配合不理想的问题。

2.3　胃肠道功用障碍　SMA患者中常见胃肠道功用障碍，好比胃排空延迟、胃食管反流和便秘，缘由可能是肠神经系统SMN缺乏，神经肌肉传导损伤，招致胃肠道平滑肌功用障碍［24］。

2.3.1　胃排空延迟和胃食管反流　约33%的SMA患者存在胃排空延迟和胃食管反流［25］，会增加营养不良和吸入性肺炎的风险，倡议确诊后中止改进钡餐透视监测，必要时运用客观检查，食管多通道腔内阻抗pH监测和（或）上消化道内镜检查来明白能否存在胃食管反流，关于病症显著的患儿可试行质子泵抑止剂治疗，并密切察看［26］。调整饮食是治疗胃食管反流的重要环节，倡议少食多餐，减少餐中过多水分摄入，恰当增稠食物［27］；进餐后坚持直立，避免饭后立刻平卧，关于不便维持直平面位的患者，床头应持续抬高30°以上，避免睡行进餐。假如患者自己明白某种食物（好比巧克力、咖啡、酸性食物、辛辣食物）可诱发胃食管反流，则应该避免此类食物。

对兼并难治性胃食管反流的SMA患者，在评价其获益大于手术和麻醉风险后，在胃造口术的同时中止“Nissen胃底折叠术”，能够明显降低胃食管反流率和吸入性肺炎的风险［28］。

2.3.2　便秘　43.1%的SMA患者存在便秘［10］，SMA1型患者便秘发作率高于2型和3型，严重时招致腹胀和腹痛。发作缘由除肠神经系统功用紊乱外，也与生活方式有关，例如饱和脂肪摄入过多、膳食纤维和水摄入缺乏、运动减少等［27］。倡议SMA患者少食饱和脂肪酸含量较高的食物，好比肥肉、肉汤、动物内脏；充沛饮水以软化大便，正常儿童每日所需水量为<1岁110～155 mL/kg、1～4岁100～150 mL/kg、>4～7岁90～110 mL/kg、>7～13岁70～85 mL/kg、>13岁50～60 mL/kg。SMA患者应增加膳食纤维摄入，引荐摄入量为年龄+（5～10）g/d。经上述饮食干预仍无法缓解便秘时，可运用缓泻剂（容积性泻剂、渗透性泻剂和刺激性泻剂）、微生态制剂等药物。不同缓泻剂的种类和作用机制见表1。

2.4　骨密度降落　约有85%的SMA患者首诊时存在骨密度降落，随着年龄增长、疾病停顿逐步加重，增加了骨质疏松、骨折和脊柱侧凸风险［13，29-31］。约38%的SMA患者至少有一处骨折，并且不同SMA亚型患者骨折发作率差别无统计学意义，股骨是最常见的骨折部位，13%的患者契合骨质疏松症的诊断规范［32］。因而，应在确诊SMA时即开端骨代谢监测，包含定期监测血液25-OH-VitD水平和骨密度等。

负重活动和瘦体重是骨量积聚和骨骼矿化的关键要素，负重活动和瘦体重减少是SMA患者骨密度降落的主要缘由［33］。SMN可经过调理前破骨细胞中的RANK受体信号影响破骨细胞构成和骨吸收活性［34］，某些药物如丙戊酸也可影响维生素D的吸收和骨密度。75%的1型患者存在维生素D摄入缺乏［33］，微量营养素（特别是钙）和维生素D的摄入与SMA患者的骨密度呈正相关［13，31］。倡议SMA患者遵照《中国居民膳食营养素引荐摄入量》中的引荐摄入量（表2）弥补营养素。

充沛摄入钙关于改善SMA患者的骨代谢具有重要作用。奶制品中钙含量高且吸收率高，是钙的最佳食物来源；其次是豆制品，也含有一定的钙；某些蔬菜中钙含量高，但是植酸、草酸会影响钙的吸收。当食物来源的钙摄入缺乏时，可思索运用钙弥补剂，但服用超越可耐受最高摄入量的钙会增加便秘、心血管疾病、高钙尿症和肾结石的风险；若患者存在高钙血症或高钙尿症，应禁用钙剂。

弥补维生素D有助于改善钙磷代谢。富含维生素D的自然食物种类十分有限，仅深海鱼、动物肝脏、鸡蛋黄和蘑菇中含量较高。皮肤中的7-脱氢胆固醇经阳光映照后会转变成维生素D，增加户外活动及日晒有助于改善维生素D缺乏。当SMA患者血液25-OH-VitD水平降低时，可给予双倍预防剂量维生素D，即800 IU/d的维生素D弥补剂，持续3～4个月，并监测血液25-OH-VitD水平，使其抵达50 nmol/L（20 μg/L）后，恢复到400 IU/d的常规弥补剂量［35］。

2.5　维生素和矿物质缺乏　SMA1型患者易缺乏维生素A、维生素K、叶酸、钙、铁和镁［11，13］。叶酸和维生素B12对SMN甲基化至关重要，低甲基化会损伤SMN的活性，从而影响患者的临床病情。倡议确保SMA患者叶酸和维生素B12的摄入量充足［36］。关于患者部分维生素和矿物质的营养状态，可经过检查评价，好比血清铁、钙、磷、镁、维生素A、维生素E、维生素B12和叶酸，可定期监测。尚无证据显现SMA患者的微量营养素需求量与正常人不同，因而，微量营养素摄入量可参考《中国居民膳食营养素引荐摄入量》［37］（表2）。

2.6　脂肪代谢紊乱　SMA患者容易呈现继发性肉碱缺乏、二羧酸尿症、酰基辅酶α缺乏和十二烷酸累积等脂肪酸代谢紊乱［38］，其发生机制与SMN蛋白缺失、临近基因缺陷有关［36］。这也能够解释为何SMA患者易呈现体脂肪增加、高脂血症和非酒精性脂肪性肝病［28］。因而，需监测患者血液游离肉碱及酰基肉碱谱，恰当弥补左卡尼汀，改善脂肪代谢，维护心脏及肝脏。

关于膳食脂肪对SMA患者脂肪酸代谢的影响研讨较少。有研讨显现脂肪供能比10%的饮食与脂肪供能比60%的饮食相比，可使SMA模型小鼠预期寿命延长1倍，并减少了肝损伤，降低了血酮体水平，减少了脂肪酸β氧化［39］。另有研讨显现脂肪供能比9%的饮食与脂肪供能比5.2%的饮食相比，可使SMA模型小鼠寿命延长25%，并改善了运动才干［7］。目前尚难肯定适用于中国SMA患者的膳食脂肪比例，倡议依据患者的饮食习气、体成分、运动才干、血脂水对等个体化制定脂肪摄入量，如必须运用低脂饮食，应定期监测血浆必须脂肪酸谱和脂溶性维生素，以避免其缺乏［13］。SMA1型患者易缺乏亚油酸、α-亚麻酸这两种必须脂肪酸，因而倡议恰当增加葵花籽油或亚麻籽油摄入［11］。

2.7　糖代谢紊乱　与其他神经退行性疾病相似，SMA患者易发作空腹低血糖，一些SMA1型患者短期禁食（4～6 h）也会发作低血糖事情［2］。骨骼肌是糖异生底物的重要来源，SMA患者肌肉量减少是发作空腹低血糖的重要缘由［13，40］。少量多餐、定时加餐是预防低血糖的最佳措施，特别是在患者慌张、急症（如感染、发热）和术后，应留意弥补能量和碳水化合物。

另外，SMA患者易发作胰岛素抵御，患者的胰岛素抵御和体重之间呈双峰散布，即严重体重缺乏者和瘦削患者胰岛素抵御均增加［41］。骨骼肌为胰岛素作用的主要部位，肌肉减少和瘦削均增加胰岛素抵御风险［42］。经过口服葡萄糖耐量实验和胰岛素释放实验可评价胰岛素抵御，关于确诊胰岛素抵御的SMA患者，应精确评价每日能量需求、少量多餐，每餐都有主食、蛋白质类食物和蔬菜，既能完成营养均衡，又能降低每餐的血糖生成指数，避免餐后血糖飙升。

综上所述，随着SMA诊疗技术的进步，患者早期诊断率进步，如何经过营养治疗改善SMA患者营养状态，进步患者的生存质量，已成为SMA全生命周期健康管理的重要措施，应注重患者的个体化营养评价和营养治疗，因时、因人、因症制宜，动态调整患者的营养治疗计划。

参考文献 (略)

（2022-08-15收稿）